Therapie

Notwendige Vorbereitungen vor Operation

In der Regel kann man bei einem Eingriff unter Vollnarkose bis Mitternacht am Vortag trinken. Bezüglich der Nahrungskarenz vor einer Operation gibt es grundsätzlich unterschiedliche Ansätze, wobei am Klinikum Großhadern bei Möglichkeit ein sog. ERAS (Early Recovery After Surgery) Vorgehen gewählt wird. Hier wird besonders auf eine frühe Mobilisation mit entsprechendem Kostaufbau geachtet wird, was zu einer schnelleren Erholung vom operativen Eingriff führen soll.

Für eine Entfernung der Harnblase sind im Grunde die gleichen Operationsvorbereitungen zu treffen, wie sie auch bei anderen Bauchoperationen notwendig sind. Wenn die Harnableitung durch Darmsegmente gewährleistet werden soll, muss die Länge des zu verwendenden Darmstücks berücksichtigt werden, um spätere Nebenwirkungen durch den Urinkontakt mit der Darmoberfläche und dessen Aufnahme zurück in den Organismus zu minimieren. Wegen der notwendigen Durchtrennung des Darmes zur Ausschaltung für das Urinreservoir muss auf eine frühe Mobilisation und entsprechende Unterstützung der Darmmotilität postoperativ geachtet werden.

Die neoadjuvante Chemotherapie vor radikaler Zystektomie beinhaltet eine cisplatinbasierte Polychemotherapie, die nach der Erstdiagnose eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms unabhängig vom Lymphknotenstatus verabreicht wird. Im Anschluss an die Chemotherapie erfolgt eine radikale Zystektomie und/oder eine Radiotherapie.

Für den Unterschied in der Gesamtmortalität wurden 6 randomisierte kontrollierte Studien herangezogen, in denen die Gesamtmortalität nach neoadjuvanter Chemotherapie und Zystektomie mit alleiniger Zystektomie verglichen wurden. Hier wurden Studien mit Radiotherapie ausgeschlossen. Dabei zeigte sich für den Endpunkt Gesamtüberleben ein signifikanter Vorteil der neoadjuvanten Therapie mit einer Hazard ratio (HR) von 0,86 (95% Konfidenzintervall (CI) 0,75-0,98). Die relative Risikoreduktion für den Tod durch ein Harnblasenkarzinom beträgt durch die neoadjuvante Chemotherapie 14% für ein medianes Follow-Up von 6,4 Jahren.

Absolut gesehen sind im neoadjuvanten Therapiearm 541 von 1000 Patienten (95%CI 492-588) und im Kontrollarm 595 von 1000 Patienten nach einem medianen Follow-up von 6,4 Jahren verstorben (mittlere Differenz 54 von 1000 Patienten).

Der absolute Benefit beträgt 5% (95%CI 2-9%) nach 5 Jahren. Nach dem GRADE-System wird die Qualität der Evidenz (d.h. Vertrauen in die Studienergebnisse) zur neoadjuvanten Therapie in Bezug auf die Gesamtmortalität mit „moderat“ bewertet.

Im Rahmen der Meta-Analyse wurde auch untersucht, ob nach Einschluss von Patienten, die auch die radikale Radiotherapie und die Radiotherapie in Kombination mit Zystektomie als Kontrollgruppe erhielten, signifikante Unterschiede hinsichtlich der lokalen Vergleichstherapie auftreten.

Für entsprechende Unterschiede wurden keine Hinweise identifiziert. Ebenso ergaben sich bei weiteren Subgruppen (des Lymphknotenstatus (N0, N1, N2), des T-Status (T1-2, T3, T4), des Alters (<55, 55-65, ≥65), der Nierenfunktion (≤59, 60-69, >69ml/min GFR), ECOG-Performance Status (0, 1, 2-3)) keine Hinweise auf Unterschiede. Außerdem konnten Subgruppenanalysen (des Lymphknotenstatus (N0, N1, N2), des T-Status (T1-2, T3, T4), des Alters (<55, 55-65, ≥65), der Nierenfunktion (≤59, 60-69, >69ml/min GFR), des Performance Status (0, 1, 2-3), des Geschlecht oder des Gradings) keine Untergruppe definieren, die von einer neoadjuvanten Chemotherapie in Bezug auf das Gesamtüberleben besonders profitieren würden.

Dabei ist die Qualität der Evidenz (d.h. Vertrauen in die Studienergebnisse) für einzelne Subgruppenanalysen sehr niedrig. Es konnte jedoch ein differentieller Effekt in Bezug auf die Tumorgröße (<2,5cm; 2,5 – 5 cm, >5cm) gezeigt werden, der darauf hinweisen könnte, dass der Effekt der neoadjuvanten Chemotherapie mit der Tumorgröße zunimmt.

Unter Einbeziehung der JCOG0209-Studie von Kitamura et al. zeigt sich in der Analyse aller verfügbaren Studien keine wesentliche Änderung für die Gesamtmortalität.

Die adjuvante Chemotherapie ist definiert als eine Chemotherapie, die nach Zystektomie und histopathologischer Diagnose eines organüberschreitend muskelinvasiven (>pT3) oder vom T-Stadium unabhängig pathologisch regionär lymphatisch metastasierten (pN1) Urothelzellkarziom der Harnblase indiziert ist.

Die Zahl der Zyklen ist nicht randomisiert geprüft worden (meist 3 bis 4 Zyklen).

In dieser aktuellen Metaanalyse wurden Studien mit 945 Patienten, die bis 2013 im Rahmen von ingesamt 9 auswertbaren randomisierten, kontrollierten Studien mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, eingeschlossen. Bei den auswertbaren Studien waren 6 als Volltext und 3 als Abstract im systematischen Review von Leow et al. Eingeschlossen.

Für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Vorteil der adjuvanten Therapie mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,77 (95% CI: 0.59-1.00).

Eine adjuvante Kombinations-Chemotherapie mit einem cisplatinhaltigen Regime hatte einen Gesamtüberlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Zystektomie mit einer HR von 0.74 (95% KI 0.55-0.99). Die relative Reduktion des Risikos zu versterben beträgt mit einer cisplatinhaltigen adjuvanten Kombinationschemotherape 26% bei einem medianen Follow-up von 2,5-5,75 Jahren.

Absolut gesehen sind im adjuvanten Therapiearm mit Kombinationstherapie 419 von 1000 (95%CI 332-516) Patienten und im Kontrollarm 520 von 1000 Patienten nach einem medianen follow-up von 2,5 bis 5,75 Jahren verstorben (mittlere Differenz 101 von 1000 Patienten).

Entsprechend der GRADE Graduierung ist die Qualität der Evidenz (d.h. Vertrauen in die Studienergebnisse) zur Wirksamkeit der cisplatin-basierten adjuvanten Kombinationschemotherapie als moderat einzuordnen. Subgruppenanalysen konnten keine Untergruppe definieren, die von einer adjuvanten Chemotherapie in Bezug auf das Gesamtüberleben besonders profitieren würde.

Eine adjuvante Mono-Chemotherapie mit Cisplatin hat keinen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben (HR 1.02, 95% KI 0.57-1.83). Unter Einbeziehung der EORTC-Studie zeigt sich in der Analyse aller verfügbaren Studien keine Änderung für die Gesamtmortalität.