Der Leberzellkrebs (Hepatozelluläres Karzinom, HCC) ist weltweit der sechshäufigste Krebs. Das HCC entsteht häufig auf Boden chronischer Lebererkrankungen, selten aber auch in gesunden Lebern. Die Diagnose wird durch bildgebende Verfahren (Ultraschall, CT, MRT) und in manchen Fällen durch eine Probegewinnung gestellt. Insgesamt handelt es sich um schwierig zu behandelnde Tumoren. In frühen Stadien wird das HCC operiert oder lokal-ablativ behandelt. In Zwischenstadien, dem sog. intermediären HCC, stellt die transarterielle Chemoembolisation die Standardtherapie dar. In Spätstadien kommen medikamentöse Therapien zum Einsatz.
Die DEMAND-Studie befasst sich mit dem nicht-resektablem HCC im intermediären Stadium. Ein großer Anteil der HCCs werden in diesem Stadium diagnostiziert. Wie bereits erwähnt, ist die TACE die derzeitige Standardtherapie in dieser Situation. Die TACE ist ein minimal-invasives Verfahren. Ein Katheter wird meist in die Blutgefäße der Leiste eingebracht und von dort zu den Gefäßen vorgeschoben, die den Tumor versorgen. Anschließend werden Substanzen freigesetzt, die die tumorversorgenden Gefäße verlegen und das Tumorwachstum hemmen. Durch Blockade (Embolisation) der versorgenden Blutgefäße soll der Tumor zum Absterben gebracht oder zumindest am weiteren Wachstum gehindert werden.
Die DEMAND-Studie soll untersuchen, ob die Behandlungsergebnisse der Standardtherapie TACE durch die Gabe der beiden Antikörper Atezolizumab und Bevacizumab verbessert werden können. Vielversprechende Ergebnisse früherer Studien geben Anlass zu dieser Rationale.
Atezolizumab ist ein Immuntherapeutikum und gehört zu den sogenannten „Checkpoint-Inhibitoren“. Es bindet an ein bestimmtes Eiweiß, das PD-L1 (sog. Programmed Death-Ligand 1) genannt wird. Dieses Eiweiß unterdrückt das Immunsystem Ihres Körpers und schützt dadurch die Krebszellen vor einem Angriff der Immunzellen. Durch die Bindung an dieses Eiweiß kann das Immunsystem den Tumor effektiver bekämpfen.
Atezolizumab ist unter dem Handelsnamen Tecentriq® seit 2017 in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung eines bestimmten Lungenkrebses (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) und des Urothelkarzinoms (Krebs der ableitenden Harnwege) zugelassen. Das Präparat wurde im Rahmen von Studien zur Behandlung des Leberkrebses untersucht. Atezolizumab ist bisher noch nicht zugelassen für die Behandlung eines Leberzellkrebses.
Bevacizumab bindet an ein Eiweiß mit der Bezeichnung „Human Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF), ein menschlicher Gefäßwachstumsfaktor, der im Inneren der Blut- und Lymphgefäße des Körpers vorkommt. Das Eiweiß VEGF bewirkt das Wachstum der Blutgefäße in einem Tumor, die wiederum den Tumor mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Sobald sich jedoch Bevacizumab an VEGF angelagert hat, wird das Tumorwachstum verhindert, indem das Wachstum der tumorversorgenden Blutgefäße blockiert wird.
Bevacizumab ist unter dem Handelsnamen Avastin® seit 2005 in der EU in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung verschiedener Krebsarten wie Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Eierstock- und Eileiterkrebs zugelassen. Bevacizumab ist bisher nicht zugelassen für die Behandlung eines Leberzellkrebses.
In einer großen randomisierten Studie konnte bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs eine Verlängerung des Überlebens bei kombinierter Gabe von Atezolizumab und Bevacizumab in Vergleich zur Standardtherapie mit Sorafenib gezeigt werden.
Eine weitere hochwertige klinische Studie konnte beim nicht-resektablen HCC eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch eine Kombination von TACE und Sorafenib erreichen.
In dieser Studie soll geprüft werden, ob durch die Gabe von Atezolizumab und Bevacizumab zusätzlich zur Standardtherapie TACE auch die Behandlungsergebnisse für Patienten mit nicht resektablem, aber noch nicht lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Leberzellkrebs verbessert werden können.
Dabei erfolgt die Gabe von Atezolizumab und Bevacizumab zusätzlich zur Standardtherapie TACE auf zwei unterschiedliche Arten, bezeichnet als Studienarm A oder B.
In beiden Studienarmen wird mit den Antikörpern Atezolizumab und Bevacizumab behandelt, zusätzlich zur klinischen Standardtherapie TACE. Es wird kein Placebo („Scheinmedikament“ ohne Wirksubstanz) verabreicht. Alle drei Wochen wird Atezolizumab gefolgt von Bevazicumab als Infusion in eine Vene gegeben.
Im Studienarm A wird zunächst die Studientherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab gegeben. Die TACE wird erst vorgenommen, wenn darunter der Leberzellkrebs an einer oder mehreren Stellen in der Leber erneutes Wachstum zeigt (als Progression bezeichnet). Alternativ können lokal-ablative Verfahren bei Progression vorgenommen werden, wenn diese auf Grund des klinischen Befundes und medizinischen Standards des Prüfzentrums geeigneter sind. Dabei handelt es sich um lokale Maßnahmen, bei denen der Krebs mittels Mikrowellen oder durch Zufuhr von großer Hitze über Elektroden zerstört werden soll. Die Behandlung mit TACE oder anderen lokalen Maßnahmen kann bei einer oder auch in mehreren Behandlungssitzungen vorgenommen werden. Dabei darf jeder Leberzellherd, der Progression zeigt, nur einmal mit TACE behandelt werden. Die Studientherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab wird danach fortgeführt.
Im Studienarm B werden zunächst alle dafür geeigneten Herde des Leberzellkrebses mit der Standardbehandlung TACE behandelt, dann wird innerhalb von drei Tagen die Therapie mit Atezolizumab und Bevacizumab eingeleitet. Sollte der Leberzellkrebs an einer oder mehreren Stellen in der Leber erneutes Wachstum zeigen, so dürfen diese mit den lokalen Maßnahmen der MWA oder RFA behandelt werden, jedoch darf jeder einzelne, mit TACE vorbehandelte Herd nur einmalig behandelt werden. Auch hier wird danach die Behandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab fortgeführt.
In welchem Studienarm ein Patient behandelt wird, wird durch eine zufallsbedingte Zuweisung in einen der beiden Behandlungsarme durch ein Computerprogramm, ähnlich dem Wurf einer Münze, entschieden. Diese zufallsbedingte Zuweisung wird auch als Randomisierung bezeichnet. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit, dem einen oder dem anderen Behandlungsarm zugewiesen zu werden, gleich groß (1:1). Weder der Prüfarzt noch der Patient selber hat einen Einfluss auf die Zuweisung.
Die maximale Dauer der Studienbehandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab ist auf 2 Jahre festgelegt. Innerhalb dieser Höchstdauer erhält der Patient solange die Therapie wie er nach Einschätzung seines Prüfarztes profitiert oder aber Nebenwirkungen auftreten, die eine weitere Verabreichung nicht erlauben. Deshalb kann die Behandlungsdauer auch kürzer sein.
In beiden Studienarmen wird der Behandlung eine Nachbeobachtungsphase folgen.
