Medizinische Klinik und Poliklinik II
  1. Startseite LMU Klinikum
  2. Medizinische Klinik und Poliklinik II
  3. Forschung & Lehre
  4. Grundlagenforschung
  5. Erkrankungen der Leber

Erkrankungen der Leber

Komplikationen der Leberzirrhose und Lebertransplantation

AG Prof. Dr. Christian Lange

Graphical abstract

In den letzten Jahren wurde erhebliche Fortschritte in der prognostischen Stratifizierung und der Pathogenese von Komplikationen der Leberzirrhose erzielt. Von großer Bedeutung ist die Erkenntnis, dass entzündliche und immunologische Mechanismen an der Progression der Leberzirrhose beteiligt sind und eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der mit schlechter Prognose assoziierten akuten Dekompensation und des akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLV) spielen. Bakterielle und virale Infektionen tragen in diesen Szenarien erheblich zur Letalität der Patienten bei und sind sowohl Ursache als auch Folge der systemischen Inflammation und Immundysfunktion der Patienten. Auch für die Indikationsstellung zur Lebertransplantation sind diese neuen Konzepte von großer Bedeutung.

Unsere Forschungsarbeiten widmen sich dem Verständnis immunologischer Mechanismen, die an der Progression der Leberzirrhose inklusive der Zirrhose-assoziierten Organversagen und Infektionen beteiligt sind. Insbesondere widmen wir uns in diesem Zusammenhang der Funktion von Zellen des angeborenen Immunsystems (Makrophagen, Neutrophile Granulozyten), von T-Zellen sowie von extrazellulären Vesikeln. Darüber hinaus arbeiten wir an einem besseren Verständnis des Einflusses Zirrhose-assoziierter Veränderungen des Immunsystems auf die Entstehung von Komplikationen nach Lebertransplantation.

Lange CM, Gouttenoire J, Duong F, Morikawa K, Heim MH, Moradpour D. Vitamin D receptor and Jak-STAT signaling crosstalk results in calcitriol-mediated increase of hepatocellular response to IFN-α. J Immunol 2014; 6037-44.

Schutte A, Ciesek S, Wedemeyer H, Lange CM. Influenza virus infection as precipitating event of acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2019;70:797-799.

Schwarzkopf K, Rüschenbaum S, Barat S, Cai C, Mücke MM, Fitting D, Weigert A, Brüne B, Zeuzem S, Welsch C, Lange CM. IL-22 and IL-22-Binding Protein Are Associated With Development of and Mortality From Acute-on-Chronic Liver Failure. Hepatol Commun 2019;3:392-405.

Mücke MM, Mayer A, Kessel J, Mücke VT, Bon D, Schwarzkopf K, Rüschenbaum S, Queck A, Göttig S, Vermehren A, Weiler N, Welker MW, Reinheimer C, Hogardt M, Vermehren J, Herrmann E, Kempf VAJ, Zeuzem S, Lange CM. Quinolone- and multidrug-resistance predict failure of antibiotic prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 2020, 70:1916-24.

Rueschenbaum S, Ciesek S, Queck A, Widera M, Schwarzkopf K, Brüne B, Welsch C, Wedemeyer H, Zeuzem S, Weigert A, Lange CM. Dysregulated Adaptive Immunity Is an Early Event in Liver Cirrhosis Preceding Acute-on-Chronic Liver Failure. Front Immunol. 2021 Jan 26;11:534731

Lange CM, Al-Juboori K, Rawitzer J, Moellmann D, Schlattjan M, Guckenbiehl S, Willuweit K, Canbay A, Baba HA. Cirrhosis-Based Acute-on-Chronic Liver Failure Is Marked by Inflammation and Impaired Liver Regeneration Despite Stat3 Activation. Gastro Hep Advances. 2022 Mar; Volume 1, Issue 4, 520-530.

Langer MM, Eickelmann C, Kleinbongard P, Lange CM. Impaired mitochondrial complex IV respiration in peripheral blood mononuclear cells discriminates acute-on-chronic liver failure from acute decompensation. J Hepatol. 2022 Sep;77(3):874-876.

Langer MM, Bauschen A, Guckenbiehl S, Klauss S, Lutz T, Denk G, Zwanziger D, Moeller LC, Lange CM. Evolution of non-thyroidal illness syndrome in acute decompensation of liver cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 23;14:1104388.

Langer MM, Sichelschmidt S, Bauschen A, Bornemann L, Guckenbiehl S, Gunzer M, Lange CM. Pathological neutrophil migration predicts adverse outcomes in hospitalized patients with liver cirrhosis. Liver Int. 2023 Apr;43(4):896-905.

  1. DFG, P18 Hepatisches TH-Signalling beim akuten und akut-auf-chronischen Leberversagen. INST 20876/390-1 (2020 – 2024)
  2. DFG, Interleukin-7 beim alkoholischen und Infektions-getriggerten akut-auf-chronischen Leberversagen. LA 2806/7-1 (2021 – 2024).
  3. DFG, Bedeutung des VDR-Genotyps für immunvermittelte Effekte von Vitamin D bei der Leberzirrhose. LA 2806/9-1 (2022-2025).
  4. EKFS, Forschungskolleg Transplantationsmedizin: Strategien zur Reparatur von Spenderlebern und -nieren. 2023_EKFK.03 (2023-2026).

Univ. Prof. Dr. med. Christian Lange

Leiter der Arbeitsgruppe

Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie und Hepatologie, Transplantationsmedizin, Infektiologie, Ernährungsmedizin und medikamentöse Tumortherapie.
Leiter des Bereiches Hepatologie und Transplantation, Leber Centrum München

Alina Bauschen

Assistenzärztin

Dr. med. Christiana Graf

Fachärztin

Dr. med. Paul Jamme

Assistenzarzt

Dr. med. Nikola Mareljic

Assistenzarzt

Dr. med. Nicholas Zeuzem

Assistenzarzt

Dr. rer. nat. Chenyue Shi

PostDoc

Dr. rer. nat. Mona-May Langer

PostDoc

Helena Stadler, M. Sc.

Phd Doktorandin

Quan Yin, M. Sc.

Phd Doktorand

Lena Oeckl, cand. med.

Medizindoktorandin

Marc Weiß, cand. med.

Medizindoktorand

Ingrid Berndorfer

Technische Assistentin

Alina Orlovic

Technische Assistentin

Hepatobiliäre Forschung: Cholestatische und metabolische Lebererkrankungen

AG PD Dr. Simon Hohenester / Prof. Dr. Gerald Denk

Das Spektrum der chronisch cholestatischen Lebererkrankungen umfasst sehr unterschiedliche Ätiologien. Während die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC1) auf dem genetischen Defekt des Membranproteins Atp8b1 beruht, liegt der primär biliären Cholangitis (PBC) eine z.T. autoimmune Destruktion der mikroskopisch kleinen Gallenwege zu Grunde oder kommt es bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) zu einer inflammatorischen Sklerosierung der großen Gallenwege. Alle Erkrankungen eint, dass sie zu chronischer Cholestase führen, die in Ermangelung pharmakologischer Therapieoptionen häufig zu einer Zirrhose der Leber führt. Aktuell sind chronisch cholestatische Erkrankungen an unserem Zentrum daher die führende Indikation zur Aufnahme auf die Lebertransplantationswarteliste.

Weitere klinisch wichtige, chronische Lebererkrankungen sind metabolischer Genese. Von der seltenen Kupferstoffwechselstörung M. Wilson bis zur häufigen nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD).

Unsere Teilprojekte untersuchen daher Fragen zur (i) Pathophysiologie: wie kommt es zur Cholestase? Warum führt Cholestase zur Leberfibrose? (ii) Genetischen und metabolischen Modulatoren: welche Rolle spielt die Lebersteatose für den Verlauf des M. Wilson? (iii) Prognosefaktoren des klinischen Verlaufs: wie lässt sich der Verlauf der PSC vorhersagen? (iv) Innovativen Pharmakotherapie dieser Erkrankungen: kann Kupferchelation cholestatische Erkrankungen positiv beeinflussen?

Glycochenodeoxycholate Promotes Liver Fibrosis in Mice with Hepatocellular Cholestasis. Hohenester S, Kanitz V, Kremer AE, Paulusma CC, Wimmer R, Kuehn H, Denk G, Horst D, Elferink RO, Beuers U. Cells. 2020 Jan 23;9(2):281. doi: 10.3390/cells9020281.

A High-Calorie Diet Aggravates Mitochondrial Dysfunction and Triggers Severe Liver Damage in Wilson Disease Rats. Einer C, Leitzinger C, Lichtmannegger J, Eberhagen C, Rieder T, Borchard S, Wimmer R, Denk G, Popper B, Neff F, Polishchuk EV, Polishchuk RS, Hauck SM, von Toerne C, Müller JC, Karst U, Baral BS, DiSpirito AA, Kremer AE, Semrau J, Weiss KH, Hohenester S*, Zischka H*. (*geteilte Autorenschaft) Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7(3):571-596. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.12.005. Epub 2018 Dec 23.

A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, Drenth JP, Pockros PJ, Regula J, Beuers U, Trauner M, Jones DE, Floreani A, Hohenester S, Luketic V, Shiffman M, van Erpecum KJ, Vargas V, Vincent C, Hirschfield GM, Shah H, Hansen B, Lindor KD, Marschall HU, Kowdley KV, Hooshmand-Rad R, Marmon T, Sheeron S, Pencek R, MacConell L, Pruzanski M, Shapiro D; POISE Study Group. N Engl J Med. 2016 Aug 18;375(7):631-43. doi: 10.1056/NEJMoa1509840.

A biliary HCO3- umbrella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced injury in human cholangiocytes. Hohenester S, Wenniger LM, Paulusma CC, van Vliet SJ, Jefferson DM, Elferink RP, Beuers U. Hepatology. 2012 Jan;55(1):173-83. doi: 10.1002/hep.24691.

Phosphatidylinositol-3-kinase p110γ contributes to bile salt-induced apoptosis in primary rat hepatocytes and human hepatoma cells. Hohenester S, Gates A, Wimmer R, Beuers U, Anwer MS, Rust C, Webster CR. J Hepatol. 2010 Nov;53(5):918-26. doi: 10.1016/j.jhep.2010.05.015. Epub 2010 Jul 17.

DFG, "Die mitochondriale Toxizität von Kupfer als therapeutisches Target genetischer, metabolischer und cholestatischer Hepatopathien." (HO 4460/3-1), 2020 - 2023

MCSP Advanced Track (Simon Hohenester), „Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC): Multimodale Forschung zu Pathophysiologie, Klinik und Therapie“, 2021 - 2023

MCSP Track IV/Prime (Sebastian Zimny), „Zelluläre und molekulare Mechanismen der Leberfibrose bei chronischer Cholestase (Stern- und Immunzellbeteiligung bei der cholestatischen Leberfibrose)“, 2020 bis 2023

PD Dr. med. Simon Hohenester

Arzt, Arbeitsgruppenleiter und Projektleiter für Grundlagenforschung

Prof. Dr. med. Gerald Denk

Oberarzt, Arbeitsgruppenleiter und Projektleiter für Klinische Forschung

Dr. med. Theresa Lutz

Assistenzärztin

Dr. med. Johannes Sauter

Assistenzarzt

Dr. med. Sabine Weber

Assistenzärztin

Dr. med. Sebastian Zimny

Assistenzarzt

Dennis Koob, M.Sc.

PhD Doktorand

Jingguo Li, M.med.

Doktorand

Jan Kolbeck, cand. med.

Medizinischer Doktorand

Renate Artmann, CTA

Technische Assistentin

Dipl-Ing. (FH) Ralf Wimmer, CTA

Technischer Assistent

Akute und chronische Leberschäden

AG PD Dr. Sabine Weber / Prof. em. Dr. Alexander Gerbes

Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt auf akuten Leberschäden, mit einem besonderen Fokus auf medikamentös-toxischen Leberschäden, auch DILI (drug-induced liver injury) genannt. Besonderes Augenmerk gilt den idiosynkratischen DILI, die im Gegensatz zum Dosis-abhängigen DILI (Beispiel dafür ist Paracetamol) nicht vorhersehbar sind und bei nahezu allen Medikamenten, vielen pflanzlichen Mitteln und Nährungsergänzungspräparaten bei einzelnen Patienten auftreten können. In unserer prospektiven Kohorte (ClinicalTrials.gov NCT02353455) konnten wir bisher mehr als 400 Patienten mit akuten Leberschäden einschließen, davon etwa 250 mit DILI. Anhand dieses Kollektivs konnten wir charakteristische Aspekte von Leberschäden z.B. durch Check-Point-Inhibitoren, dem Schmerzmittel Metamizol oder Kombination von Arzneimitteln zeigen. Zudem haben wir mit dem Nachweis einer hohen Rate an Autoantikörpern bei DILI-Patienten und einem schnellen Ansprechen auf Corticosteroide zusätzlich Aspekte identifizieren können, die für die Diagnosestellung und die oft sehr schwierige Abgrenzung zu einer Autoimmunhepatitis relevant sind. Zusätzlich zu der Charakterisierung von DILI-Patienten haben wir einen in-vitro-Test auf der Basis Hepatozyten-ähnlicher Zellen monozytären Ursprungs entwickelt, welcher als unterstützendes Tool bei der Diagnosestellung und der Medikamentenassoziation bei DILI-Patienten helfen kann. In Anbetracht der aktuellen Situation haben wir unsere Forschung zudem auf SARS-CoV-2-assoziierte Leberschäden ausgedehnt und konnten hier kürzlich an einer Kohorte des CORKUM-Registers des LMU Klinikums zeigen, dass abnorme Leberwerte bei Krankenhausaufnahme von Patienten ohne Lebererkrankungen mit einem sehr hohen Risiko eines schweren Verlaufes und Todes verbunden sind

Weber S, Hellmuth JC, Scherer C, Muenchhoff M, Mayerle J, Gerbes AL. Liver function test abnormalities at hospital admission are associated with severe course of SARS-CoV-2 infection: a prospective cohort study. Gut. 2021 Jan 29. doi:10.1136/gutjnl-2020-323800. Epub ahead of print.

Weber S, Benesic A, Neumann J, Gerbes AL. Liver injury associated with metamizole exposure: features of an underestimated adverse event. Drug Saf. 2021 Feb 27. doi:10.1007/s40264-021-01049-z. Epub ahead of print.

Weber S, Benesic A, Ishigami M, Gerbes AL. Drug-induced liver injury by checkpoint inhibitors: benefit of a causality assessment tool. Hepatol Commun. 2020 Aug 28;4(10):1552-1554. doi: 10.1002/hep4.1565.

Weber S, Benesic A, Rotter I, Gerbes AL. Early ALT response to corticosteroid treatment distinguishes idiosyncratic drug-induced liver injury from autoimmune hepatitis. Liver Int. 2019 Oct;39(10):1906-1917. doi: 10.1111/liv.14195.

Benesic A, Rotter I, Dragoi D, Weber S, Buchholtz M, Gerbes AL. Development and validation of a test to identify drugs that cause idiosyncratic drug-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16:1488-94 e5. doi: 10.1016/j.cgh.2018.04.049

Friedrich-Baur-Stiftung, Förderperiode 2020-2021

TransBioLine Pro-Euro-DILI Registry, Förderperiode 2019-2024

Prof. Dr. med. Alexander L. Gerbes

Arbeitsgruppenleiter

  • akute Leberschäden
  • Leberzirrhose,
  • medikamentös-toxische Leberschäden,
  • acute-on-chronic liver failure

PD Dr. med. Sabine Weber

Ärztin in Weiterbildung, Arbeitsgruppenleiterin

  • Akute Leberschäden
  • Leberzirrhose
  • medikamentös-toxische Leberschäden

Dr. Julian Allgeier

Arzt in Weiterbildung

  • acute-on-chronic liver failure
  • medikamentös-toxische Leberschäden