Translationale Forschung (German)
Das Nebennierenkarzinom
Die Therapie des sehr seltenen Nebennierenkarzinoms ist – besonders in fortgeschrittenen Stadien –eine Herausforderung. Die Erkrankung tritt bei Frauen etwas häufiger auf als bei Männern und kann entweder durch einen tumorbedingten Überschuss an Nebennierenhormonen wie Cortisol oder bestimmten männlichen Geschlechtshormonen in Erscheinung treten oder - in Fällen ohne klinische Hormonproduktion – durch die tumorbedingte Raumforderung.
Die aktuell beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom eingesetzten Medikamente sind Mitotan und Chemotherapie. Mitotan ist ein relativ gewebsspezifisch für das Gewebe der Nebennierenrinde toxische Substanz, die seit sechzig Jahren beim Nebennierenkarzinom verwendet wird und insbesondere auch die Hormonproduktion hemmt. Chemotherapeutika hemmen durch Schädigung der Erbsubstanz und Hemmung von Reparaturmechanismen die Zellteilung oder führen zum Zelltod.
Zelltod und Immunmodulation beim Nebennierenkarzinom
Neuerdings hat sich bei vielen Tumorarten die Immuntherapie als effektiv erwiesen. In vielen Tumoren wird durch bestimmte Oberflächensignale das Immunsystem daran gehindert, die Tumorzellen abzutöten. Die Hemmung dieser hemmenden Signale ermöglicht dann eine therapeutische Reaktivierung des Immunsystems. Beim Nebennierenkarzinom sind mit dieser Therapieform große Hoffnungen verbunden, allerdings konnte in klinischen Studien nur bei einem kleinen Teil der Patienten tatsächlich ein Ansprechen beobachtet werden.
In unserem Projekt zielen wir darauf ab, einerseits das Überleben von Nebennierenkarzinomzellen zu erschweren und andererseits die Erkennung des Tumors durch das Immunsystem zu erleichtern. Im Mittelpunkt unserer Forschungen steht dabei die Auslösung von Ferroptose, eines Zelltodmechanismus, der in Nebennierenrindenzellen besonders ausgeprägt vorkommt. Wir konnten zeigen, dass Ferroptose in Nebennierenzellen als „Kollateralschaden“ der Produktion von Steroidhormonen auftritt (Weigand et al., Cell Death Dis 2020). Nebennierenkarzinome scheinen sich gegen diese Schädigung effizient zu schützen. Wir versuchen zu verstehen, wie genau das geschieht und wie man diese Schutzmechanismen therapeutisch beeinflussen kann. Aus vorläufigen Experimenten wissen wir, dass Ferroptose sowohl entzündungsfördernd als auch entzündungshemmend wirken kann, so dass wir beide Aspekte studieren.
Dabei arbeiten wir mit verschiedenen Arbeitsgruppen im Sonderforschungsbereich „The adrenal – central relay in health and disease“ zusammen. (www.adrenal-research.de)
Neue Therapien für endokrine Tumore
Die meisten derzeit verfügbaren Tumortherapien müssen verabreicht werden, ohne dass man das Ansprechen des Tumors und seiner Absiedelungen (Metastasen) vorhersagen könnte. Wir verfolgen verschiedene Ansätze, um maßgeschneiderte Therapien für bestimmte Untergruppen von Patienten mit Nebennierenkarzinom und anderen endokrinen Tumoren zu identifizieren. Dazu arbeiten wir unter anderem mit Gruppen im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsmedizin zusammen. (https://dktk.dkfz.de)
Ergänzend versuchen wir, die Wirkmechanismen derzeit genutzter Krebsmedikamente wie beispielsweise Mitotane besser zu verstehen. Dazu nutzen wir in unserem Labor und in Kooperation massenspektrometrische, zellbiologische und biophysikalische Methoden.
