Experimentelle Forschung

Innerhalb des letzten Jahrzehnts hat sich das Verständnis des soliden Tumors stark gewandelt. Heute betrachten wir Tumore nicht mehr als homogene Masse entarteter Zellen, sondern als ein komplexes, organähnliches Gebilde. Tumore wie die hochgradigen Astrozytome und Glioblastome sind aus unterschiedlich differenzierten Tumorzellen und auch aus einer Vielzahl nicht-entarteter, hirneigener Zellen aufgebaut. In unseren neuro-onkologischen Studien zielen wir darauf ab, das Zusammenspiel von Tumorzellen mit den Zellen des Gehirnparenchyms zu verstehen. Wir beobachten, dass bestimmte Zelltypen wie die neuralen Vorläuferzellen, mesenchymale Stammzellen, Endothelzellen und die Immunzellen des Gehirns (die Mikroglia) zum Gehirntumor rekrutiert werden und die Tumorbiologie beeinflussen. Solche nicht-mutierten Zellen, die mit dem Tumor interagieren, können ein wichtiges Ziel für zukünftige adjuvante Therapien gegen Gehirntumore sein.

Die Arbeitsgruppe für experimentelle vaskuläre und traumatologische Neurochirurgie beschäftigt sich mit den Mechanismen der Hirnschädigung nach Schädel-Hirn-Trauma und Subarachnoidalblutung (SAB). Hierbei untersuchen wir vor allem Vorgänge, die sich in der Mikrozirkulation abspielen, sowohl in der Akutphase als auch im Langzeit-Verlauf nach beiden Erkrankungen. Unser Ziel ist nicht nur, die Schädigungsmechanismen des akuten und chronischen posthämorrhagischem und posttraumatischem Hirnschaden besser zu verstehen, sondern - basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen über die Pathophysiologie - wirksame Therapien für unsere Patienten zu entwickeln und in die Klinik zu bringen („bench to bedside“). Eine weitere Zielsetzung ist, bereits in der Klinik etablierte Therapiekonzepte experimentell bzw. auf molekularer Ebene genauer zu charakterisieren („bedside to bench“).

Hierbei setzen wir vor allem auf direkte Untersuchung der Mikrozirkulation mittels neuartiger und innovativer Mikroskopie-Verfahren wie der in vivo Multi-Photonen-Intravitalmikroskopie ein, die die direkte Darstellung und Untersuchung aller Komponenten der Mikrozirkulation erlauben, auch repetitiv und über einen längeren Zeitraum.

Unser methodisches Repertoire umfasst neben der Intravitalmikroskopie das intraoperative (invasive und nichtinvasive) multimodale Monitoring, alle gängigen molekularbiologischen Techniken, die Immunhistochemie, bildgebende Untersuchungen wie die Magnetresonanz (MRT)- und Positronen-Emissions-Tomographie(PET). Zudem stehen uns zur Untersuchung des Lanqzeitverlaufs nach SHT oder SAB auch verschiedene Verfahren der neurokognitiven und Verhaltenstestung wie der Barnes Maze, der Open Field Test sowie ein Intellicage-System zur Verfügung.

In Herrn Professor Dr. Nikolaus Plesnila  haben wir einen langjährigen und Kollaborationspartner, die Forschungstätigkeit erfolgt in den Räumlichkeiten seiner Arbeitsgruppe am renommierten Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) der LMU München. Neben den oben genannten Verfahren und Methoden sind am ISD eine Vielzahl an innovativen Techniken und Expertise vorhanden, sodass die interdisziplinäre Vernetzung und Kollaborationen mit Kollegen aus den Grundlagenwissenschaften, aus Neurologie, Radiologie und Informatik unkompliziert gefördert werden.

In regelmäßigen Veranstaltungen zur Fort- und Weiterbildung (Journal Club, Institutskolloquium, werden Ergebnisse unserer Gruppe, der ISD und CDC-Kollegen sowie internationaler Experten referiert und diskutiert (Veranstaltungskalender). Wir vergeben regelmäßig Dissertationsprodukte im Rahmen des Promotionsstudium „Klinisch-translationale Medizin" der LMU München, Bewerbungen sind jedoch auch außerhalb dieses Rahmens laufend möglich. 

Die Arbeitsgruppe für klinische und experimentelle Neuroonkologie beschäftigt sich mit der Entstehung und Behandlung von Hirntumoren. Grundlagenwissenschaftlich untersuchen wir die zellulären Prozesse der Tumorentstehung und der Tumorausbreitung im Gehirn sowie, basierend auf unseren Erkenntnissen, die Wirksamkeit neuer Therapieansätze.

Für die Untersuchung der Hirntumorbiologie kommt neben transgenen Mausmodellen und modernen molekularbiologischen Methoden sowie die in vivo Multiphotonen Laser-Scanning Mikroskopie zum Einsatz. Diese erlaubt es im Mausmodell Hirntumorzellen, Blutgefäße und Immunzellen sowie deren wechselseitige Interaktionen über lange Zeiträume im lebenden Organismus in hoher Auflösung zu verfolgen (siehe Abbildung). Die Methode wurde in unserer Arbeitsgruppe in der Vergangenheit erfolgreich genutzt, um die Entstehung und Behandlung von Hirnmetastasen (Kienast et al. Nat Med 2010, Zhang et al. Neoplasia 2021) von ZNS-Lymphomen (Mulazzani et al. PNAS 2019, O’Connor et al. Cancer Cell 2019) und von malignen Gliomen (von Baumgarten et al. Clin Cancer Res 2011) zu verfolgen und therapeutisch zu beeinflussen.

Neben grundlagenwissenschafltichen Projekten arbeiten wir am Aufbau einer klinischen Biodatenbank, die wir für die Identifikation von molekularen Markern für das Therapieansprechen bzw. das Auftreten von Therapie-assoziierter Toxizität von Patienten mit Hirntumoren nutzen (von Baumgarten et al. Theranostics 2020, Mulazzani et al. J Hem Oncol 2019, Thaler et al. Neuro Oncol 2017).

Ein aktueller Schwerpunkt der Arbeitsgruppe sind immuntherapeutische Ansätze zur Behandlung von Hirntumoren. Dabei stehen unter anderem sogenannte Chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) T-Zellen im Fokus unserer Arbeit. Hierbei handelt es sich um T-Zellen, die genetisch dahingehend verändert sind, dass sie einen sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, der gegen tumorspezifische Oberflächenstrukturen gerichtet ist. Kommt es zu einer Bindung des CAR an die Zielstruktur auf der Tumorzelle, so führt dies zu einer Aktivierung der CAR T-Zelle und zur Zerstörung der Tumorzelle. Die Arbeitsgruppe beschäftig sich mit der Validierung und Optimierung dieser sehr vielversprechenden Immuntherapie in der Behandlung unterschiedlicher Hirntumore wie dem ZNS-Lymphom, dem Gliom, dem Medulloblastom und Hirnmetastasen des Bronchialkarzinoms.

Flankierend werden Patient*Innen, die an unserer Klinik CAR T-Zellen erhalten durch uns als Teil eines interdisziplinären Teams (ImmunotaskforceLMU, Leitung: Medizinischen Klinik III, Prof. Dr. M. Subklewe) engmaschig klinisch mitbetreut. Es werden Wirkung sowie Nebenwirkungen der Behandlung von CAR T- Zellen im ZNS genau erfasst und Proben für die Identifikation von Biomarkern für Therapieansprechen und Toxizitätsmonitoring gewonnen.