Bei der CAR-T-Therapie werden Immunzellen (T-Zellen) der Patient:innen im Labor so verändert, dass sie ein ganz bestimmtes Molekül auf der Oberfläche der Tumorzellen erkennen und daher gezielt bekämpfen können. Dieses Molekül sollte auf möglichst wenigen anderen Zellen des Körpers vorkommen, um Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten. Auf den Tumorzellen indes sollte es zahlreich vertreten sein, damit eine starke Reaktion der T-Zellen gegen den Krebs ausgelöst wird. Bisher steuerten die CAR-T-Zellen das Molekül CD19 an, das auf den Tumorzellen mancher Formen von Blut- und Lymphdrüsenkrebs vorhanden ist.

Auf Zellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) aber findet sich CD19 nicht. Als Alternative für die Immunzellen gilt hier das Molekül CD33 – das kommt jedoch auch bei zu vielen anderen Zellen im Körper vor; die Nebenwirkungen sind daher unvertretbar hoch bei einer mehrwöchigen Dauertherapie gegen dieses Molekül.

Um die negativen Begleiterscheinungen auf ein verträgliches Maß zu reduzieren und gleichzeitig den therapeutischen Effekt zu erhöhen, hatten die Forschenden um Marion Subklewe jüngst eine Idee: Warum nicht das System der CAR-T-Zelltherapie so verändern, dass sich die Behandlung schnell anpassen lässt? Dass man zum Beispiel erst CD33 ansteuert, bei Bedarf aber auf andere Zielstrukturen der Oberfläche der AML-Zellen wechselt. Diese sogenannte Adapter-CAR-T-Zelltherapie der nächsten Generation haben die Münchner Wissenschaftler:innen mit ihren Kooperationspartnern in mehrjähriger Arbeit entwickelt. Sie soll demnächst im neuen Projekt an AML-Patient:innen getestet werden.

1. Aus dem Körper der Patient:in werden T-Zellen isoliert. Sie werden so verändert, dass auf deren Oberfläche ein Molekül eingebaut wird, das einen Teil eines Adapter-Moleküls erkennt und daran bindet.

2. Im Labor wird das Adapter-Molekül hergestellt. Es besteht aus einem immer gleichen Teil, der hochspezifisch an die Adapter-CAR-T-Zellen bindet. Der zweite Teil des Adapter-Moleküls ist variabel - er kann entweder an CD33 binden oder an andere „Zielstrukturen“ auf den Tumorzellen.

3. Die CAR-T-Zellen werden ins Blut des Patienten infundiert, sind aber inaktiv, solange nicht die Adapter-Moleküle gespritzt werden.

4. Jetzt wird das erste Adapter-Molekül für CD33 per Spritze verabreicht. Die CAR-T-Zellen verbinden sich mit dem stabilen, immer gleichen Teil des Adapters, der wiederum mit seinem variablen zweiten Teil zielgenau an CD33 auf den Krebszellen andockt. Dadurch wird idealerweise eine Immunantwort gegen die Tumorzellen ausgelöst.

5. Wirkt die Behandlung und kommt es zu keinen großen Nebenwirkungen, wird die Therapie zwei Wochen lang fortgesetzt. Ist sie nicht effektiv oder treten Nebenwirkungen auf, wird die Behandlung umgestellt. Dann wird die Infusion des CD33-Adapters gestoppt. Stattdessen wird der Adapter für eine andere Zielstruktur gespritzt. Der Molekülkomplex dockt an diese Zielstruktur auf den Tumorzellen an, die nächste Angriffswelle der T-Zellen beginnt.

„Wir können die Therapie damit viel besser als bisher steuern und kontrollieren, wir können sie immer wieder an- und abschalten und individueller gestalten. Weil wir die CAR-T-Zellen auf mehrere Moleküle der Tumorzellen lenken können, erhoffen wir uns eine stärkere und breitere Immunantwort gegen den Krebs. Wir gehen auch davon aus, dass das Sicherheitsprofil erhöht ist, da die CAR-T-Zellen nur aktiv sind, wenn wir gleichzeitig den Adapter geben. Die AdCAR-AML-Plattform ist universell. Durch den Austausch des Adapters verändern wir die Tumorspezifität und der Ansatz ist damit einfach auf andere Krebserkrankungen zu übertragen – auch auf solide Tumoren wie Darm- oder Lungenkrebs.“

https://www.nature.com/articles/s41375-023-01905-0

DOI: 10.1038/s41375-023-01905-0

Prof. Dr. Marion Subklewe, Leiterin des CAR-T Programms der Medizinischen Klinik III des LMU Klinikums

Dr. Veit Bücklein, stellvertretender Leiter des CART-T Programmes der Med. Klinik III des LMU Klinikums

Prof. Dr. Andreas Mackensen, Direktor der Medizinischen Klinik 5 - Hämatologie und Internistische Onkologie - des Universitätsklinikum Erlangen und Direktor des Bayerischen Zentrums für Krebsforschung (BZKF), sowie Dr. Michael Aigner, Leiter der Herstellung der CAR-T-Zellen, Universitätsklinikum Erlangen.

Dr. Jörg Mittelstät, Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG, Gruppenleiter Forschung und Entwicklung.

Dr. Friederike Mumm, Leiterin Psychoonkologie, Medizinische Klinik III des LMU Klinikums