Experimentelle Dermato-Onkologie im Malignen Melanom
Leitung: Prof. Dr. rer. nat. Iris Helfrich
Die Erforschung onkogener Antriebsmechanismen, wie die zielgerichtete Unterdrückung von anti-Tumor-Immunantworten mittels sog. Immun-Checkpoint Inhibitoren, hat die Tumortherapie revolutioniert. Erstmalig konnte bei Patienten mit metastasierter Erkrankung eine deutlich positive Prognose verzeichnet werden. Leider spricht jedoch nur ca. die Hälfte der Tumorpatienten auf diese Therapie an oder entwickelt nach initialem Ansprechen eine Resistenz. Maligne Tumoren sind jedoch genetisch heterogen und sog. Treibermutationen entstehen meist früh in der Evolution eines Tumors. Detaillierte Untersuchungen von uns und internationalen Kollegen zeigten jedoch, dass genetische Veränderungen allein das breite Spektrum der klinisch beobachteten Tumorheterogenität nicht erklären können und insbesondere nicht die rasche zeitliche Dynamik der Therapieresistenz. Die genetische Heterogenität von Tumoren stellt ein massives klinisches Problem dar, da Resistenzmutationen schon häufig vor Therapie in kleinen Subklonen vorhanden sind und unter Therapie selektioniert verstärkt proliferieren. Zusätzlich zur Variablen „Tumorheterogenität“ ermöglicht die „Dynamik der Tumorzellplastizität“ dem Tumor sich einer zielgerichteten Therapie zu entziehen. Bisher ist dieses Feld nur wenig erforscht. Da die Plastizität von Tumorzellen einer Dynamik unterliegt, potenziert sich somit auch die Herausforderung potentielle Trigger für diesen „shift“ zu identifizieren. Ziel ist daher die Identifizierung und funktionelle Validierung krebstherapeutischer „Scharfschützengewehre“, so genannter „Zielstrukturen“ im Kontext der Tumorzellplastizität funktionell zu validieren und deren therapeutische Potenz translational zu adressieren.
Current Projects
- Molecular and functional analysis of tumor/stoma interactions controlling site-specific metastasis in MM
- Mechanisms of intrinsic and adaptive resistance to immune checkpoint inhibitors in MM
- Experimental modelling and functional analyses of melanoma brain metastases
- Clinical impact & biological function of the immune checkpoint protein CEACAM1
Current Funding
- Einfluss der Tumorzellplastizität auf Etablierung und Therapie von Hirnmetastasen des Malignen Melanoms“ –Neue Modelle, Neue Optionen-; Hiege Stiftung gegen Hautkrebs
- “DNA helicases in genome maintenance: from molecular and cellular mechanisms to specific inhibitors as potential drugs (AntiHelix)”; Horizon 2020, EU, Marie S. Curie Innovative Training Network
- “Unraveling the phenotypic coevolution of melanoma cells and neutrophils fostering metastasis and therapy resistance” ;DFG, Klinische Forscherguppe 337 “PhenoTImE” (no AoBJ: 655554)
- “Role of HSD11B1-mediated glucocorticoide activation in melanoma pathobiology and immunotherapy resistance”; Co-PI with M. Hölzel, UK Bonn; Deutsche Krebshilfe (no 70113168)
- “Preventing outgrowth of brain metastases under immunotherapy: Driving T-cells to the brain”; Co-PI with D. Schadendorf UKE Essen; Deutsche Krebshilfe „Priority Programm Translationale Onkologie“ (no 70112507)
Closed Funding (of the last 10 years)
- RIST - Ras Inhibition in soliden Tumoren; Horizon 2020 EU Life Sciences NRW (no 0800.951 LS-1-2-001d)
- “Identifizierung und therapeutische Validierung von NK-Zell-vermittelten „immune-escape“ Mechanismen bei der Etablierung zerebraler Melanommetastasen unter Einsatz des ersten, präklinischen Modells für spontane Hirnmetastasierung”; Monika Kutzner Stiftung
- “Tumorgenetisches Untersuchung von Hirnmetastasen des malignen Melanoms zur Identifizierung klinisch-relevanter Zielstrukturen“ -Präklinische Modelle versus klinische Situation-“; Hiege Stiftung gegen Hautkrebs
- “Erforschung der molekularen Grundlage des MIA-Proteins bei der Metastasierung im malignen Melanom”; Else Kröner-Fresenius Stiftung
- “Untersuchung der funktionellen Relevanz existierender Isoformen des Tumorsupressors CEACAM1 und deren klinisch Signifikanz beim malignen Melanom”; Hiege Stiftung gegen Hautkrebs
- “Recruitment of Tie2-macrophages to the tumor site: Impact on anti-angiogenic therapy resistance in malignant melanoma”; Melanoma International Foundation
- “Characterization of anti-VEGF-resistant, low-angiogenic tumor phenotypes in the spontaneous melanoma model MT/ret”; Industrial Support
- “Analysis of preventive and therapeutic effects of a new multi kinase inhibitor in the spontaneous melanoma model MT/ret”; Industrial Support
Members of the group (alphabetical order)
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Iris Helfrich
Head „Experimental Dermato-Oncology“
Mail: iris.helfrich@med.uni-muenchen.de
Phone: +49 (0) 89/440056003
Dr. rer. nat. Yahya Al-Matary
Post-doc
Mail: Yahya.Almatary@uk-essen.de
Phone: +49 (0) 201/7231649
Juliane Klein
Lab coordinator
Mail: juliane.klein@med.uni-muenchen.de
Phone: +49 (0) 89/440056023
Dr. rer. nat. Dayana Herrera-Rios
Post-doc
Mail: Dayana.herrerarios@med.uni-muenchen.de
Phone: +49 (0) 89/440056023
Sara Egea-Rodrigues
PhD student
Mail: sara.rodriguez@med.uni-muenchen.de
Phone: +49 (0) 89/440056023
Rebeca Schönherr
MD Student
Mail: rebecca.schoenherr@med.uni-muenchen.de
Phone: +49 (0) 89/440056023
Isa-Vanessa Westedt
Master of Science
Mail: Isa-vanessa.westedt@uk-essen.de
Phone: +49 (0) 201/7231649
1. Michel L#, Helfrich I#, Hendgen-Cotta UB#, Mincu RI, Korste S, Mrotzek SM, Spomer A, Odersky A, Rischpler C, Herrmann K, Umutlu L, Coman C, Ahrends R, Sickmann A, Löffek S, Livingstone E, Ugurel S, Zimmer L, Gunzer M, Schadendorf D, Totzeck M, Rassaf T. (2021) Targeting early stages of cardiotoxicity from anti-PD1 immune checkpoint inhibitor therapy. Eur Heart J. 2021 Aug 14:ehab430
# equally contributed
2. Váraljai R, Horn S, Sucker A, Piercianek D, Schmitt V, Carpinteiro A, Becker KA, Reifenberger J, Roesch A, Felsberg J, Reifenberger G, Sure U, Schadendorf D, Helfrich I. (2021) Integrative Genomic Analyses of Patient-Matched Intracranial and Extracranial Metastases Reveal a Novel Brain-Specific Landscape of Genetic Variants in Driver Genes of Malignant Melanoma. Cancers (Basel). 2021 Feb 10;13(4):731 (2021)
3. Herrera-Rios D, Mughal SS, Teuber-Hanselmann S, Pierscianek D, Sucker A, Jansen P, Schimming T, Klode J, Reifenberger J, Felsberg J, Keyvani K, Brors B, Sure U, Reifenberger G, Schadendorf D, Helfrich I. (2020) Macrophages/Microglia Represent the Major Source of Indolamine 2,3-Dioxygenase Expression in Melanoma Metastases of the Brain. Front Immunol. Feb 5;11:120. (2020)
4. Klein JC, Moses K, Zelinskyy G, Sody S, Buer J, Lang S, Helfrich I, Dittmer U, Kirschning CJ, Brandau S. (2017) Combined toll-like receptor 3/7/9 deficiency on host cells results in T-cell-dependent control of tumour growth. Nat Commun. Mar 16;8:14600 (2017)
5. Ullrich N, Heinemann A, Nilewski E, Scheffrahn I, Klode J, Scherag A, Schadendorf D, Singer BB, Helfrich I. (2015): CEACAM1-3S Drives Melanoma Cells into NK Cell-Mediated Cytolysis and Enhances Patient Survival. Cancer Res 75(9):1897-907 (2015)
6. Bald, T., Quast, T., Landsberg, J.,Rogava, M., Glodde, N., Lopez-Ramos, D., Kohlmeyer, J., Riesenberg, S., van den Boorn-Konijnenberg, D., Hömig-Hölzel, C., Reuten, R., Schadow, B., Weighardt, H., Wenzel, D., Helfrich, I., Schadendorf, D., Bloch, W., Bianchi, M., Koch, M., Fleischmann, K., Förster, I., Kastenmüller, W., Kolanus, W., Hölzel, M., Gaffal, E. and Tüting, T. Ultraviolet radiation-induced neutrophilic inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma. Nature 507 (7490):109-13 (2014)
7. Hansen, W., Hutzler, M., Abel, S., Alter, C., Stockmann, C., Kliche, S., Albert, J., Sparwasser, T., Sakaguchi, S., Westendorf, A.M., Schadendorf, D., Buer, J.*, Helfrich, I.*. Neuropilin 1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth. J Exp Med 209(11):2001-16 (2012)
* equally contributed
8. Helfrich, I., Scheffrahn, I., Bartling, S., von Felbert, V., Weis, J., Middleton, M., Kato, M., Ergün, S., Schadendorf, D. Resistance to anti-angiogenic therapy is directed by vascular phenotype, vessel stabilization and maturation in malignant melanoma. J Exp Med 07(3):491-503 (2010).
