Die Zusammenarbeit beider Partnerinstitutionen bietet eine optimale Plattform für die Bearbeitung des vorliegenden Projekts. So wurde zum einen bereits ein Mausmodell von chronischer Abstoßungsreaktion in der orthotopen Lungentransplantation etabliert und wird aktuell für diverse Fragestellungen aktiv verwendet. Zum anderen steht uns innerhalb beider Institutionen die ganze apparative und Material-Ausstattung sowie die breite Expertise auf dem Ferroptose-Forschungsgebiet zur Verfügung. Klinisch können wir auf eine langjährige Erfahrung in der Betreuung lungentransplantierter Patienten zurückgreifen, denn mit über hundert Lungentransplantationen pro Jahr gehört das LMU Klinikum zu den größten Lungentransplantationszentren Europas.
Patienten mit terminaler Lungenerkrankung wie etwa COPD, idiopatischer Lungenfibrose oder zystischer Fibrose sind auf eine Lungentransplantation als einzige therapeutische Option angewiesen. Trotz fortgeschrittener chirurgischer Techniken und verbesserter immunsuppressiver Therapien weist die Lungentransplantation unter allen Organtransplantationen die geringste Langzeit-Überlebensrate mit im Schnitt nur ca. 6 Jahren auf. Das führende Problem dabei ist die chronische immunologische Abstoßungsreaktion, oder chronische Lungen-Allotransplantat-Dysfunktion (CLAD).
Wenige aktuelle Studien haben den potentiellen Zusammenhang zwischen einer neu-beschriebenen Art des Zelltodes namens Ferroptose und Transplantationsassoziierter Organschädigung demonstriert. Ferroptose ist ein Caspase-unabhängiger Zelltod, der hauptsächlich durch Eisenakkumulation, Lipidperoxidation und die Überexpression bestimmter Gene, im Besonderen der Acyl-CoA-Synthetase, langkettiges Familienmitglied 4 (ACSL4), gekennzeichnet ist. In einigen Transplantationsmodellen konnte ein direkter Zusammenhang zwischen erhöhter ACSL4-Expression und Ischämie-Reperfusionsschaden gezeigt werden. Die Hemmung von ACSL4 vor der Reperfusion zeigte einen effizienten Schutz vor Gewebeschädigung und Organabstoßung. Alle soweit publizierten Daten weisen darauf hin, dass Ferroptose ein frühes Zelltod-Ereignis nach Organtransplantation darstellt. Da der Ischämie-Reperfusionsschaden ein Hauptrisikofaktor der CLAD-Entwicklung ist, vermuten wir, dass die Verhinderung von Ferroptose einen positiven Effekt auf die Entwicklung der chronischen Abstoßungsreaktion haben könnte. Die bis dato fehlenden Daten zur Assoziation von Ferroptose und zur Entwicklung chronischer Abstoßungsreaktion nach Lungentransplantation sollen in der vorliegenden Studie erhoben werden.
Das finale Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von Ferroptose in der Entstehung chronischer Abstoßungsreaktion zu untersuchen und einen neuen klinischen Ansatz zur Verbesserung der Lungentransplantations-Ergebnisse durch Ferroptose-Hemmung zu erarbeiten.
