Hyperthermie

Zur Überwärmung des Körpers werden Radiowellen verwendet. Im menschlichen Körper sind verschiedene leitfähige Gewebearten mit vielen Ionen vorhanden. Wassermoleküle im Gewebe weisen ein elektrisches Dipolmoment auf, das in den elektromagnetischen Wechselfeldern von Radiowellen zu Schwingungen der Wassermoleküle bzw. Beschleunigung der Ionen führt. Daher lässt sich wasserhaltiges Gewebe durch Einkopplung von Radiofrequenzstrahlung erwärmen.

Die Leitfähigkeit der Gewebearten hängt von der verwendeten Frequenz ab. Deshalb weisen verschiedene Frequenzen unterschiedliche Eindringtiefen im Körper auf. So werden hohe Frequenzen im Körper zwar sehr stark absorbiert, haben aber keine große Eindringtiefe. Niedrige Frequenzen weisen eine hohe Eindringtiefe auf, lassen sich aber aufgrund ihrer großen Wellenlänge im menschlichen Körper nicht auf den Tumor fokussieren. An den Grenzflächen der unterschiedlichen Gewebearten mit ihren unterschiedlichen Leitwerten kann es zu Reflexionen kommen. Dadurch entstehen unerwünschte Überwärmungen, so genannte „hot spots“, die zu Verbrennungen führen können.

Die Applikation der Radiowellen kann prinzipiell auf unterschiedliche Weise erfolgen: Bei der von uns eingesetzten Methode erfolgt die Bestrahlung des Tumors von außen mittels eines Antennensystems (radiative Methode). Die Ankopplung der elektromagnetischen Wellen erfolgt über ein Wasserkissen, genannt Wasserbolus, das nicht leitfähiges Wasser enthält. Einerseits verhindert man damit, dass die Energie im Bolus umgesetzt wird, andererseits kann das Wasser zur Kühlung der Hautoberfläche genutzt werden.

Das von uns eingesetzte radiative Hyperthermiesystem verwendet Frequenzen zwischen 70 und 220 MHz mit einer Wellenlänge von 5 bis 30 cm. Die Wellenlänge ist maßgeblich für die Fokussierbarkeit der Radiowellen im Körper.

Das Antennensystem, welches im so genannten Applikator untergebracht ist, wird mittig um das Zielgebiet platziert. Durch Steuerung der Frequenz und der Phasen der eingestrahlten elektromagnetischen Wellen und deren Amplituden können Fokus und Eindringtiefe festgelegt werden.

Die erreichte Temperatur im Therapiegebiet ist die wesentliche Komponente der Wirksamkeit der Hyperthermie (Issels R, 1991).

1. Synergistische Wirkung von Hyperthermie und Chemo-/Strahlentherapie:
Im Temperaturbereich 40-42,5°C erfolgt eine Sensibilisierung der Tumorzellen für die Chemo- sowie Radiotherapie. Im gut durchbluteten Gewebe führt die Erwärmung zu einer Steigerung der Durchblutung und damit zu einer Erhöhung der lokalen Wirkstoffkonzentration der Chemotherapie.

2. Zelltod:
Eine Erhöhung der Temperatur in biologischen Zellen auf über 42,5°C führt zum Zelltod (Nekrose) durch Denaturierung der Proteine. Solche Temperaturen werden während der Hyperthermietherapie in wenig durchblutetem Tumorgewebe erreicht.

3. Hitzeschockprotein-Produktion:
Unterhalb des nekrotischen Bereichs (40-42,5°C) werden durch Wärmestress Hitzeschockproteine an der Tumorzelloberfläche und intrazellulär gebildet. Hierdurch wird möglicherweise eine Immunantwort des Körpers gegen die Tumorzellen induziert.

Die angestrebten Temperaturen hängen von der eingesetzten Hyperthermiemethode ab. Bei der regionalen Tiefenhyperthermie und Oberflächenhyperthermie wird eine möglichst homogene intratumorale Temperatur von 40 bis 44°C über einen Zeitraum von 60 min angestrebt. Gleichzeitig soll eine starke Überwärmung des gesunden Gewebes („hot spots“) vermieden werden. Maßgeblich für die Effektivität der Behandlung ist die im Therapiegebiet gemessene Temperatur.

Regionale Tiefenhyperthermie - RHT
Die RHT ist eine Methode zur Überwärmung von tiefliegenden, ausgedehnten aber lokal begrenzten Tumoren. Die Überwärmung erfolgt durch Einstrahlung von elektromagnetischen Wellen mittels eines Antennensystems. Die RHT in Kombination mit Radio- und/oder Chemotherapie wird am Klinikum Großhadern seit 1986 durchgeführt.

Teilkörperhyperthermie - PBH
Ziel der Teilkörperhyperthermie (PBH, »part body hyperthermia«) ist, die Körperregionen Becken oder Abdomen möglichst homogen zu erwärmen. Dabei werden die elektromagnetischen Felder auf einen größeren Bereich als bei der RHT ausgeweitet und eine simultane Bildgebung mittels Kernspintomographen (MRT) durchgeführt. Diese Methode wird aktuell bei uns bis zur Installation eines neuen Therapiegerätes nicht angeboten.

Lokale Oberflächenhyperthermie - LHT
Diese Hyperthermiemethode wird eingesetzt zur Erwärmung von oberflächlich liegenden Tumoren mit einer maximalen Tumortiefe von 5 cm. Dabei wird der Applikator auf das Therapiegebiet aufgelegt.

Interstitielle Hyperthermie - IHT (nicht angeboten am LMU Klinikum, Campus Großhadern)

Diese Methode wird eingesetzt, um Kleintumoren (Durchmesser < 2 cm), wie Gehirn- und Prostatatumoren, zu behandeln. Dabei wird ein Applikator in den Tumor eingeführt und lokal eine starke Überwärmung erzeugt.

Ganzkörperhyperthermie - WBH (nicht angeboten am LMU Klinikum, Campus Großhadern

Ziel dieser Methode ist die Erhöhung der Körperkerntemperatur auf bis zu 41,8°C. Grundsätzlich wird diese Methode bei Patienten mit Leber- bzw. Lungenmetastasen als ein experimenteller, palliativer Therapieansatz betrieben. Die WBH wird aufgrund hoher Komplikationsraten selten durchgeführt.

An einigen Kliniken wird die WBH in einem niedrigeren Temperaturbereich von 39–40°C eine sogenannte „fever-like hyperthermia“, ohne Erwärmung des Kopfes in relativ komplikationsarmer Anwendung als palliative Therapie durchgeführt.

Das Ansprechen auf eine kombinierte RHT-Behandlung korreliert mit der im Tumor erreichten Temperaturverteilung.

Falls es medizinisch möglich ist, werden für den ersten oder zweiten Behandlungszyklus unter CT-Kontrolle ein bis zwei Kunststoffkatheter in den Tumor implantiert. In diese Katheter werden bei der Therapie Thermosonden eingesetzt, die die Temperatur direkt überwachen.

Bei Tumoren im Becken bzw. Abdomen kann die Temperatur über Blase, Vagina und/oder Rektum gemessen werden. Eine Korrelation solcher Temperaturmessungen mit einem Ansprechen wurde für pelvine Tumoren (Prostata, Zervix, Rektum) gezeigt.

Trotz variabler Hitzeempfindlichkeit verschiedener Zelltypen ermöglichen die kumulativen Äquivalenzminuten bei 43°C „cem43°C“ eine thermische Dosisberechnung für überwärmtes Gewebe unter klinischen Bedingungen. Diese Dosisberechnung entspricht eher einer biologischen als einer rein physikalischen Dosis, entsprechend der Einheit Gray in der Strahlentherapie. Der Vorteil der kumulativen Äquivalenzminuten ist, dass mit dieser Angabe, insbesondere bei höheren Temperaturen, ein zytotoxischer Effekt ähnlich gut wie in der Radiotherapie vorhergesagt werden kann. Dabei gilt die Faustformel, dass 60–90 min bei 43°C zu einer Inaktivierung von 90% der Zellen führen.

Indextemperaturen
Die so genannte Indextemperatur T_X beschreibt die Temperatur, die in mindestens x Prozent des Tumorvolumens erreichte wurde. Die häufig verwendete Indextemperatur ist dabei die T₉₀, die eine der erreichten niedrigeren Temperaturen beschreibt. Die maximale Tumortemperatur ist meist nur in einem sehr kleinen Prozentsatz des Volumens vorhanden und hat, genau wie die T₂₀, nur sehr wenig Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie. Allerdings kann sie, vor allem bei Verwendung invasiver Temperaturmessung, mit dem Grad der Nebenwirkungen korrelieren. Sowohl die T₅₀ als auch die T₉₀ werden oft bei der Auswertung von Studien mit herangezogen, da diese deutlich mit den klinischen Ergebnissen korrelieren.

Die regionale Tiefenhyperthermie in Kombination mit Chemotherapie bzw. mit Radiotherapie wird zur Behandlung bei folgenden Tumorerkrankungen angewendet:

• Weichteilsarkomen (Bindegewebekrebs)
• Rektumkarzinomen (Endarmkrebs)
• Brustwandrezidiven des Mammakarzinoms

Die 2010 in Lancet Oncology publizierten Daten unserer Arbeitsgruppe haben die Überlegenheit der regionalen Tiefenhyperthermie in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie alleine bei Patienten mit Weichteilsarkomen gezeigt.

Eine Kombination von regionaler Tiefenhyperthermie mit Strahlentherapie wurde in mehreren klinischen Studien der Arbeitsgruppe von Dr. Jones (Duke University/Durham) und Dr. Rietbroek (Amsterdam) in der Behandlung von Mammakarzinomen und Melanomen mit Erfolg eingesetzt.

Die Anzahl der nötigen RHT-Behandlungen pro Patient hängt vom Studienprotokoll und der zugrundeliegenden Erkrankung ab. So werden bei Weichteilsarkomen zwei RHT-Behandlungen pro Zyklus appliziert, insgesamt also16 RHT-Behandlungen pro Patient. Bei Brustwandrezidiven des Mammakarzinoms werden insgesamt 12 RHT-Behandlungen pro Patient appliziert.

Die Verweildauer im Hyperthermiesystem beträgt 90 Minuten pro Behandlungseinheit. Dies beinhaltet eine 30-minütige Aufwärmphase, in der die angelegte Leistung sukzessive erhöht wird und eine 60-minütige Therapiedauer.

Wasserhaltiges Gewebe wird durch die Einkopplung von elektromagnetischen Wellen erwärmt. Die verwendete Frequenz (typisch: 70-220 MHz) bestimmt die Eindringtiefe und die Größe der erwärmten Region. Die verwendeten Hyperthermiesysteme (sogenannte Applikatoren) bestehen aus einem oder drei Ringen von jeweils vier steuerbaren Antennen, und werden mittig um das Tumorareal platziert. Durch Steuerung der technischen Antennenparameter (Frequenz, Phase) können Fokus und Eindringtiefe festgelegt werden.

Je nach Therapieprotokoll und zugrundeliegender Erkrankung muss der Patient pro Therapiezyklus bis zu 5 Tage in der Klinik verbringen.

Dies ist je nach Therapieprotokoll und zugrundeliegender Erkrankung unterschiedlich. In der Regel handelt es sich um 3- bis 5-tägige Chemotherapie.

Die Behandlungskosten werden von den Krankenkassen nicht generell übernommen, sondern nur für Behandlungen bestimmter Tumorerkrankungen an Kliniken, die die Qualitätsrichtlinien der ESHO (European Society for Hyperthermic Oncology) erfüllen und die mit den gesetzlichen Krankenkassen entsprechende Verträge vereinbart haben.

Dies beinhaltet folgende Tumorerkrankungen:

• Weichteilsarkom (bösartige Tumoren der Weichgewebe)
• Rektumkarzinom (Enddarmkrebs)