Else Kröner-Forschungskolleg: Cancer Immunotherapy

Ziel der Arbeitsgruppe ist die Entwicklung von neuen immuntherapeutischen Strategien für die Eliminierung von chemorefraktären Leukämiezellen, um das Rezidiv zu verhindern und das Leben von Patienten mit Leukämie zu verlängern. Ein Fokus der Arbeitsgruppe ist die Bestimmung und Charakterisierung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit AML. Die sehr frühzeitige MRD-Quantifizierung während der Aplasie gewährt zusätzliche prognostische Information für die Abschätzung der Rezidiv-freien Überlebensdauer. Die Isolierung der residuellen Leukämiezellen zum Zeitpunkt der Aplasie erlaubt die Charakterisierung von Target-Antigenen und Escape-Molekülen nach unterschiedlichen immuntherapeutischen Interventionen (SFB 1243). Gegen die identifizierten Targetstrukturen werden in Kollaboration mit Karl-Peter Hopfner multispezifische Antikörperkonstrukte generiert. Diese Konstrukte dienen der Validierung der Targetantigene und ermöglichen die Modulation von Escape-Strategien (M4). In Kollaboration mit Industriepartnern konnten präklinische Daten in die Protokollentwicklung von First-in-human Studien einfließen, die auch aktuell an unserem Zentrum Patienten rekrutieren. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt in der Verwendung von Dendritischen Zellen für die therapeutische Vakzinierung. Wir konnten inzwischen die Phase I Studie (n=6) einer therapeutischen Vakzinierungsstudie in der Postremissionstherapie der AML erfolgreich abschließen. Es wurden bisher 13 Patienten eingeschlossen und über 80 Vakzinierungen appliziert. Das aktuelle Immunmonitoring zeigt die Induktion von Antigenspezifischen T-Zellen durch die RNA-transfizierten DZ und ist die Basis für weitere immunologische Fragestellungen in dieser Patientenkohorte (Bayimmunet, i-Target).

Die Arbeitsgruppe um Karl-Peter Hopfner entwickelt multispezifische Antikörperderivate und trägt zu dem Kolleg mit Expertise in Proteinbiochemie, Proteinengineering und therapeutische Antikörperderivate bei. Die in der AG Hopfner entwickelten Antikörperderivate bestehen aus den „single chain variable fragment“ (scFv) Domänen von Antikörper oder anderen Proteinmodulen und vereinen typischerweise drei unterschiedliche Bindespezifitäten in einem Molekülformat. Mit diesen Formaten können 1) Immuneffektorzellen an Tumorzellen rekrutiert werden und 2) eine spezifische Lyse von Tumorzellen durch die gebundenen Immuneffektorzellen induziert werden. Ein typisches Molekül wäre z.B. ein Antikörper, welcher eine zusätzliche immunmodulatorische Domäne trägt. Somit kann die Tumorzelle über zwei unterschiedlich Oberflächenmarker gebunden werden, was einerseits die Spezifität des immuntherapeutischen Antikörpers für Tumorzellen gegenüber anderen Zellen des Körpers substanziell erhöhen kann und ebenso immunregulatorische Mechanismen beeinflusst (i-Target, SFB 1243).

Thomas Brocker beschäftigt sich mit der Entstehung von adaptiven Immunantworten und Immuntoleranzmechanismen in vivo. Sein Fokus liegt auf T-Zell–Dendritischer-Zell-Interaktion in unterschiedlichen Geweben. Mukosale Oberflächen sind in ständigem Kontakt zu Mikroben, wovon die meisten Pathogen sind. Hier ist es entscheidend, dass Immuntoleranzmechanismen vor unnötiger Gewebeschädigung schützen. CD103+ Dendritische Zellen (DZ) im Darm sind bei der lokalen Immunsuppression involviert. Thomas Brocker hat mehrere Mausmodelle entwickelt, um DZ-vermittelte Toleranzmechanismen an mukosalen Oberflächen in vivo aufzuklären (SFB 1054). Darüber hinaus erforscht er eine weitere DZ-Subpopulation mit stark immunmodulierender Funktion, die plasmazytoiden DZ (pDZ). Die Arbeitsgruppe untersucht das Migrationsverhalten der Zellen im „steady-state“ und unter inflammatorischen Konditionen und stellt sich die Frage, wie dieser Prozess und die pDZ Funktion im Allgemeinen von Rho-GTPasen beinflusst wird (SFB 914). Ein weiterer Schwerpunkt beruht auf dem besseren Verständnis für die Faktoren, die Immundominanz beeinflussen und ausschlaggebend für das Resultat einer CTL-Antwort sind. Dies ist hoch relevant für die Weiterentwicklung von Vakzinierungsstrategien (Kollaboration mit Marion Subklewe), aber auch im Zusammenhang mit der Auswahl von Peptid-Pools für die Selektion von Antigen-spezifischen T-Zellen für den adoptiven Transfer (Kollaboration Tobias Feuchtinger). So haben diese und andere Projekte zum Ziel, die Induktion von Immunantworten besser zu verstehen um hocheffiziente Immuntherapien gegen Infektionen und Tumore zu entwickeln.

Das Risiko für infektiöse Komplikationen nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) korreliert mit dem Grad der Immundeffizienz und im Besonderen mit der Funktion der T Zellen. Dies stellt die Rationale dar, bei schweren Infektionen nach allogener SZT eine Rekonstitution des Immunsystems durch Übertragung von Antigen-spezifischen T Zellen des Spenders zu induzieren. Tobias Feuchtinger konnte eine spezifische und schnelle Selektion von erregerreaktiven T-Zellen etablieren und in die klinische Anwendung bringen. Das beinhaltet die präklinische experimentelle Forschung über die behördliche Genehmigung (GMP) bis zur Durchführung wissenschaftsgetriebener Phase I-III GCP-Studien mit adoptivem T-Zell Transfer. Aktuell befasst sich die Arbeitsgruppe mit der Interaktion von T-Zellen und kindlichen akuten Leukämien und die genetische Modifikation von T-Zellen für eine T-Zellimmuntherapie (CAR-T-Zellen).

Veit Hornung beschäftigt sich mit dem angeborenen Immunsystem und seiner Funktion, die Integrität des Organismus gegenüber mikrobiellen Pathogenen oder körpereigenen Gefahrensignalen zu gewährleisten. Ein besonderer Schwerpunkt seiner Arbeiten sind hierbei die Mechanismen der Fremderkennung, die durch sog. Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors PRRs) bewerkstelligt werden. In diesem Forschungsgebiet konnte die Gruppe von Veit Hornung durch die Entdeckung von Liganden, Rezeptoren und der Entschlüsselung ihrer Signaltransduktionskaskaden einige wichtige Beiträge zu diesem noch jungen Forschungsgebiet liefern. So gelang es der Gruppe von Herrn Hornung unter anderem kürzlich den Signalweg zu charakterisieren, der für die Erkennung intrazellulärer DNA eine wichtige Rolle spielt.

Die Aktivierung von PRRs des angeborenen Immunsystems lässt sich im Rahmen der Immuntherapie von malignen Erkrankungen therapeutisch einsetzen. So kann man durch die gezielte Applikation von synthetischen PRR-Liganden das Immunsystem dahingehend aktivieren, dass eine effektive antitumorale Immunantwort induziert wird bzw. eine bestehende adaptive Immunantwort in seiner Aktivität deutlich gesteigert wird. Arbeiten im Rahmen des EKFK CSP München werden darauf abzielen, die hier zugrundeliegenden Mechanismen zu charakterisieren, wobei ein besonderer Fokus auf die Funktion des humanen Immunsystems gelegt werden soll.

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit den Interaktionen von Tumor- und Immunzellen mit einem besonderen Fokus auf T-Zellen. Dabei interessiert uns insbesondere wie Tumorzellen T-Zellen nutzen können um das Fortschreiten der Erkrankung zu begünstigen. Dabei studieren wir die Rolle und Funktion mehrerer Botenstoffe in diesem Vorgang. Therapeutisch liegt der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe auf die Entwicklung neuer Ansätze zur adoptiven T-Zelltherapie von Tumorerkrankungen. Unser Konzept beinhaltet eine Ausrüstung der T-Zellen durch genetische engineering Verfahren nach dem Baukastenprinzip: auf Basis der spezifischen und zum Teil individuellen Eigenschaften des Patientengewebes soll ein T-Zellprodukt entstehen, welches auf diese reagiert. Hierdurch kann es möglich werden, individuelle Zellprodukte zu generieren und Patienten im Sinne einer zielgerichteten individualisierten Therapie zu behandeln. In den vergangenen Jahren konnte die AG drei komplementäre Ansätze entwickeln: die Rekrutierung von Antigen-spezifischen T-Zellen durch bispezifische Antikörper, die Aktivierung von T-Zellen durch neuartige Fusionsproteine, die ein inhibitorisches Signal in eine Stimulation umwandeln, und die gezielte Rekrutierung von T-Zellen durch Chemokinrezeptoren.