Ein Forschungsteam um Herrn Professor Roland Kappler hat entdeckt, dass Ceritinib, ein bereits für bestimmte Formen von Lungenkrebs zugelassenes Medikament, auch zur Behandlung aggressiver kindlicher Lebertumoren eingesetzt werden könnte. Der Durchbruch gelang mithilfe sogenannter „digitaler Zwillinge“, die auf den klinischen und genetischen Daten junger Patientinnen und Patienten basieren. Mit diesen virtuellen Patienten kann vorab simuliert werden, wie verschiedene Medikamente wirken könnten, noch bevor sie ins Labor gehen. In den Simulationen schnitt Ceritinib als besonders vielversprechend ab. Labortests an Zellkulturen und Untersuchungen an Mäusen mit Patienten-abgeleiteten Tumoren bestätigten die Vorhersage: Ceritinib verlangsamte das Tumorwachstum, schädigte gezielt die Zellkerne der Krebszellen und leitete deren Absterben ein. „Das Spannende ist, dass Ceritinib auf völlig unerwartete Weise wirkt - indem es die Struktur zerstört, die den Zellkern der Krebszellen schützt“, erklärt Dr. Salih Demir, der die experimentellen Arbeiten durchführte. „Dadurch wird der Tumor von innen geschwächt und angreifbar.“ Für Kinder mit Hochrisiko-Lebertumoren gibt es bislang nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, und die Überlebenschancen sind oft gering. Die Studie zeigt, wie virtuelle Patientenmodelle die Entwicklung neuer Therapien beschleunigen können und Hoffnung auf schnelleren Zugang zu lebensrettenden Behandlungen geben.

Die Klinik für Kinderchirurgie, ein führendes Zentrum für innovative Gesundheitslösungen, freut sich, eine wegweisende Neuerung in der Behandlung des metastasierten Hepatoblastoms vorzustellen - einer seltenen, jedoch aggressiven Form von Leberkrebs bei Kindern. Mithilfe modernster präklinischer Forschung wurde ein neuer Therapieansatz entwickelt, der vielversprechende Verbesserungen für Patienten bietet, deren Krankheitsverlauf durch Lungenmetastasen kompliziert wird. „Patienten mit metastasiertem Hepatoblastom sind derzeit auf stark belastende Erstlinien-Chemotherapien in Kombination mit operativen Eingriffen angewiesen. Doch die oft unzureichende Wirkung dieser Therapien auf Lungenmetastasen stellt eine erhebliche Herausforderung für den Behandlungserfolg dar“, so Herr Professor Roland Kappler, Leiter der Studie. Um diesem dringenden medizinischen Bedarf gerecht zu werden, hat seine Forschungsgruppe eine innovative Behandlungsstrategie entwickelt und validiert, die gezielt auf eine effektivere Eliminierung von Lungenmetastasen ausgerichtet ist. „Mit einer von uns neu etablierten Testplattform, basierend auf Patienten-abgeleiteten Tumormodellen, sowie einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Tests, konnten wir gezielt das vielversprechendste Medikament für das metastasierte Hepatoblastom identifizieren“, erklärt Dr. Salih Demir, der die experimentellen Arbeiten leitete. Diese Forschung führte zur Entdeckung des Histon-Deacetylase-Inhibitors Panobinostat, der in Kombination mit dem aktuellen SIOPEL-4-Chemotherapieprotokoll bereits in niedrigen Dosierungen eine außergewöhnliche Wirksamkeit zeigte. Besonders in dreidimensionalen Modellen von Lungenmetastasen führte die Behandlung mit Panobinostat zu einer vollständigen und selektiven Eliminierung der Tumorzellen. Die Simulation einer klinischen Studie unter Laborbedingungen bestätigte das enorme Potenzial dieses therapeutischen Ansatzes. „Unsere Ergebnisse markieren einen bedeutenden Fortschritt in der pädiatrischen Onkologie und geben jungen Krebspatienten und ihren Familien neue Hoffnung“, betont Professor Kappler. Eine europaweite klinische Therapieoptimierungsstudie befindet sich derzeit in Vorbereitung. Dieses wegweisende Projekt unterstreicht das Engagement der Klinik für Kinderchirurgie, innovative und wirkungsvolle Lösungen für schwer behandelbare Erkrankungen zu entwickeln und die Lebensqualität betroffener Kinder nachhaltig zu verbessern.

„Wir sind überaus glücklich, dass unsere langjährigen Forschungsanstrengungen im Rahmen der internationalen Therapieoptimierungsstudie PHITT nun durch eine Förderung im Fight Kids Cancer Programm der European Science Foundation belohnt werden“, so Herr Professor Roland Kappler aus der Kinderchirurgischen Klinik, der von deutscher Seite aus an diesem Forschungsverbund beteiligt ist. Das Projekt hat eine Laufzeit von drei Jahren und bündelt die Expertise von fünf Forschungsgruppen aus München, Utrecht, Barcelona, Nottingham und Padua, die sich der Erforschung kindlicher Lebertumoren verschrieben haben. Innerhalb dieses Forschungsverbundes soll zunächst ein neuartiges Risikostratifizierungssystem für Hepatoblastompatienten definiert werden, das sowohl klinische als auch molekulare Merkmale kombiniert, und mit dem zukünftig eine verbesserte Abschätzung der Prognose ermöglicht werden soll. Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze, die durch die bioinformatische Analyse genomweiter Datensätze über Genmutationen und Genaktivitäten erarbeitet werden sollen. Das Team um Herrn Professor Roland Kappler stellt dabei seine Medikamenten-Testplattform zur Verfügung, auf der in Hochdurchsatzverfahren neue Therapieansätze an einem repräsentativen Kollektiv Patienten-abgeleiteter Zellkulturen untersucht werden können. „Letztendlich wollen wir den Weg für eine biologisch orientierte Präzisionsmedizin bei pädiatrischen Lebertumoren ebnen, indem wir prädiktive Biomarker und wirksame Medikamente anbieten, um aktuelle Therapiestrategien zu verbessern und so das Überleben und die Lebensqualität dieser Kinder positiv zu beeinflussen“, erläutert Professor Roland Kappler.

Hepatoblastom-Patienten, deren Tumoren nicht auf eine präoperative Chemotherapie ansprechen und deshalb häufig nicht erfolgreich operiert werden können, haben oftmals eine schlechte Prognose. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe und therapeutischer Optionen für diese Patienten ist daher von größter Bedeutung. „Die Umnutzung von Medikamenten mit bekannten Wirk- und Sicherheitsprofilen, die zuvor für andere Erkrankungen zugelassen wurden, ist eine vielversprechende Strategie, um die Kosten und den Zeitaufwand für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente zu reduzieren“, so Professor Roland Kappler, Leiter dieser Forschungsarbeit. Sein Team konnte aus der vergleichenden Analyse von Genexpressionsdaten Chemotherapie-resistenter und auf Chemotherapie ansprechender Tumoren mithilfe einer speziellen Software zur Medikamentenvorhersage einen Wirkstoff identifizierten, der normalerweise zur Behandlung bei parasitärem Wurmbefall eingesetzt wird. Frau Qian Li, Erstautorin dieser wissenschaftlichen Veröffentlichung, führt aus, dass „wir in verschiedenen Zellkulturmodellen des Hepatoblastoms nicht nur die Wirksamkeit dieses Medikaments namens Mebendazol nachweisen, sondern auch die zellulären und molekularen Folgen der Behandlung identifizieren konnten.“ So führt die Gabe von Mebendazol zur Hemmung der Tumorzellteilung und der Aktivierung des programmierten Zelltods durch die Herabregulierung von Genen, die am sogenannten „Unwindosom“ beteiligt sind. Dieser Proteinkomplex ist für das Entwinden der doppelsträngigen DNA während ihrer Vervielfältigung verantwortlich. Interessanterweise war die Aktivität der entsprechenden Gene bei Tumoren, die nicht auf eine Chemotherapie ansprachen, oder bei Patienten mit geringerer Überlebenswahrscheinlichkeit, stark erhöht. Ein wichtiger Schritt in Richtung klinischem Einsatz von Mebendazol bei Hepatoblastom-Patienten stellt der Nachweis der Wirksamkeit des Medikaments in von Patienten abgeleiteten Xenograft-Modellen dar, bei gleichzeitig geringem Nebenwirkungsprofil. „Zusammenfassend beschreiben unsere Ergebnisse die erfolgreiche Umnutzung von Mebendazol als neue Behandlungsoption für Chemotherapie-resistente Hepatoblastome“, schließt Professor Roland Kappler.