Pigmentierte Villonoduläre Synovitis

Diagnostik

In vielen Fällen wird die PVS als Zufallsbefund bei einer Arthroskopie oder der Implantation einer Gelenkprothese festgestellt. Richtungsweisend sind dabei zum einen ein lokalisierter braungrünlicher, eher derber, nodulärer Befund, der mehr oder weniger gestielt aus der Synovialis herauswächst oder eine diffuse, im Vergleich zur reaktiven oder rheumatoiden Arthritis weniger hellrote als vielmehr dunkle, durch das Hämosiderin grün, manchmal auch durch Lipidablagerungen gelblich tangierte Synovialitis. Eine Histologie ist zwingend notwendig. Bei Verdacht auf PVS sind konventionelle Röntgenaufnahmen durchzuführen, da in Analogie zum aggressiven Verlauf einer rheumatoiden Arthritis auch bei der PVS ein Einwachsen mit Destruktion des Knochens vorliegen kann (Abb. 7a–b). Dieses ist umso mehr wahrscheinlich, je länger die Beschwerden bestehen. Wichtigstes diagnostisches Verfahren ist jedoch die MRT. Sie zeigt nicht nur die Ausdehnung der Läsion, sondern methodenspezifisch auch das Hämosiderin im Gewebe. Durch den hohen Eisenanteil zeigt sich im Unterschied zu sonstigen entzündlichen Läsionen der Synovialis nicht nur in T1-, sondern auch in T2- Sequenzen ein dunkles Signal.

Therapie

Einzelfallberichte von Kortikoidinjektionen mit Heilung oder Stabilisierung der Erkrankung sind bekannt, zum Teil ist hier jedoch die Diagnose nicht histologisch gesichert oder der Verlauf nur kurzfristig beschrieben worden. Die Standardtherapie der PVS ist die marginale Resektion der Läsion. Dies kann bei lokalisierten Formen vergleichsweise einfach durch eine Auslösung des präparatorisch gut zu begrenzenden Tumors aus dem umgebenden Gewebe, gegebenenfalls verbunden mit einer Kürettage der zumeist kleineren Knochenläsionen erreicht werden (Abb. 2a–b). Bei diffusen Formen ist eine komplette Tenosynovialektomie der betroffenen Region notwendig – am Kniegelenk, je nach Befund, gegebenenfalls sowohl von ventral wie von dorsal. Ob diese im Einzelfall arthroskopisch durch einen versiera ten Operateur oder konventionell offen erfolgt, ist abhängig von den Gegebenheiten. Generell zeigen arthroskopische Verfahren das etwas höhere Rezidivrisiko, wenngleich gerade am Kniegelenk bestimmte Regionen, zum Beispiel an den Meniskusbasen, besser arthroskopisch erreicht werden können. Hier kann sich die Kombination von arthroskopischem und offe nem Vorgehen vorteilhaft auswirken. Wird die PVS als Zufallsbefund histologisch nach einen Eingriff festgestellt, zum Beispiel nach Implantation einer Endoprothese, so ist zu klären, ob während des Eingriffs eine vollständige Synovialektomie erfolgte; gegebenenfalls muss diese noch nachgeholt werden oder sich ein adjuvantes Vorgehen anschließen.

Adjuvante Therapieverfahren

Aufgrund einer hohen Rezidivneigung der diffusen Formen der PVS wurden in Einzelserien von weniger als 20 Patienten adjuvante Verfahren der Strahlentherapie versucht. Sehr erfolgreich zeigte sich dabei die Radiosynoviorthese zum Beispiel mit Yttrium-90, wie sie aus der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bekannt ist. Voraussetzung hierfür ist allerdings ein umschlossenes Gebiet, wie es sich innerhalb der Gelenkkapsel aber nicht längs von Sehnen findet. Typischerweise wird zirka sechs Wochen nach der operativen Therapie in der nuklearmedizinischen Abteilung eine Einzelinjektion des ß-Strahlers durchgeführt. Wichtig ist es, zu diesem Zeitpunkt eine makroskopisch vollständige Entfernung der Läsion vorgenommen zu haben, da die ß-Strahlen wegen ihrer begrenzten Reichweite größere Tumormassen nicht durchdringen können. Das Verfahren ist prinzipiell wiederholbar, die Ergebnisse sind sehr erfolgversprechend. In der Literatur sind Serien von zehn beziehungsweise elf Patienten mit Rezidiven bei ein beziehungsweise zwei Fällen beschrieben worden. Eine konventionelle perkutane Strahlentherapie ist ebenfalls möglich. Aufgrund des benignen Charakters der Läsion und den bekannten auch möglicherweise langfristig nachteiligen Folgen einer Radiatio bleibt diese allerdings Einzelfällen vorbehalten, in denen die vollständige Resektion nicht möglich ist oder zu massiven Funktionsverlusten führen würde. Typischweise wird sie dann mit einer im Vergleich zu malignen Läsionen reduzierten Dosis (zirka 30 Gy) durchgeführt, insbesondere auch dann, wenn tenosyno- viale Läsionen eine Radiosynoviorthese nicht ermöglichen (Abb. 4a–c). Die größte Untersuchung an bisher 41 Patienten zeigte dabei eine lokale Kontrollrate von 98%.

Antikörpertherapie

Zellen der PVS zeigen eine Überexpresion des "Colony stimulating factor-1" (CSF1). Nur einige Zellen der Läsion zeigen dies, es kommt jedoch zur Anziehung von Entzündungszellen, die dann wiederum verstärkt CSF1-Rezeptoren exprimieren. Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der bei bestimmten Krebserkrankungen sehr erfolgreich eingesetzt wird, blockiert diese CSF1-Rezeptoren. Entsprechend versucht man den Einsatz auch bei der PVS. Fünf von 27 Patienten zeigten eine Tumorregression, einer komplett, 4 partiell. 20 der 27 hatten kein weiteres Voranschreiten der Erkrankung. Leider ist die Substanz nicht unbedingt gut verträglich.*

Andere Autoren verwandten einen Antikörper gegen bestimmte Gefäßwandanteile, den sie direkt in das Gelenk injizierten (Bevacizumab, a humanised monoclonal antivascular endothelial growth factor (VEGF) antibody). In einem Falle eines multiplen Rezidivs im Kniegelenk erzielten Sie damit eine deutliche klinische und radiologische Besserung.**

* Cassier PA et al.: Efficacy of imatinib mesylate for the treatment of locally advanced and/or metastatic tenosynovial giant cell tumor/pigmented villonodular synovitis. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1649-55.

** Nissen MJ et al.: Efficacy of intra-articular bevacizumab for relapsing diffuse-type giant cell tumour. Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):947-8.

Im Jahr 2014 stellte einige Autoren (William D. Tap et al.) auf den Treffen der ASCO (American Society of Clinical Oncology) in den USA eine Studie mit einen neuen Antikörper (PLX3397) vor, der selektiv CSF1R, Kit und die Flt3 Kinase inhibiert. 17 Patienten wurden behandelt, 11 davon konnten bisher ausgewertet werden. Es zeigte sich nach allerdings nur im Median weniger als 6 Monaten Behandlung 4x kein weiteres Wachstum und 7x eine Reduktion der Tumormassen (Link zum Abstract). In der späteren Publikation (N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):428-37) werden Verläufe an 23 Patienten beschrieben. Von diesen hatten 12 eine Reduktion und 7 einen stabilen Tumorverlauf. Basierend auf diesen Daten wurde eine randomisierte Studie an deutlich mehr Patienten, mit der Wirksubstanz und alternativ einen Placebo (Losverfahren) auch bei uns in Deutschland, durchgeführt. Es ist schwierig hier aktuell eine Einschätzung vorzunehmen. die Kollegen in Lyon schreiben hier als Kommentar:

Adequate surgical resection remains the treatment of choice for tenosyovial giant cell tumor (TGCT). However, diffuse type TGCT (D-TGCT) is more difficult to resect and has a higher rate of recurrence (up to 50 %), which is often multiple. D-TGCT is rarely lethal and only rare cases of metastases have been described. Nevertheless, patients might have a significant decline in their quality of life due to multiple operations, which may sometimes result in a partial loss of function of the affected joint and may also be associated with perioperative morbidity and secondary arthrosis. As of today, no systemic treatment is approved for this rare disease. The aims of systemic therapy in the context of a non-lethal tumor are to reduce surgical morbidity and to preserve function and patient quality of life. Because TGCT is associated with characteristic cytogenetic abnormalities resulting in the overexpression of CSF1, systemic therapies targeting the CSF1/CSF1R axis (imatinib, nilotinib, emactuzumab, and PLX3397) have been tested in patients with locally advanced or relapsed D-TGCT. The more recent and more specific CSF1R inhibitors have shown a very interesting clinical activity with acceptable toxicity in early phase trials. These results will need to be confirmed in larger, ideally randomized, trials. But the high rate of clinical and functional improvement seen in some patients with advanced D-TGCT, often after multiple operations, suggests that these inhibitors will likely have a role in the management of patients with an inoperable disease; the definition of "inoperable TGCT" still requires refinement to reach a consensus. Another point that will need to be addressed is that of "the optimal duration of therapy" for these patients. Indeed, we and others have observed often prolonged clinical benefit and symptomatic relief even after treatment was stopped, with both monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Responses were observed very early on with emactuzumab and PLX3397, and patients experienced significant symptom improvement within a few weeks of starting therapy (2-4 weeks). Another possible application of CSF1R inhibitors could be used either as a preoperative or postoperative therapy for patients with operable TGCT. However, we currently lack sufficient follow-up to adequately address these questions which will each require specific trial designs. Overall, the striking clinical activity of CSF1R specific inhibitors in TGCT has created great enthusiasm among clinicians, and further development of these agents is clearly medically needed. Nevertheless, further investigations are necessary to validate those treatments and assess how to best incorporate them among other treatment modalities into the overall therapeutic strategy for a given patient.(Brahmi M et al. Current Systemic Treatment Options for Tenosynovial Giant Cell Tumor/Pigmented Villonodular Synovitis: Targeting the CSF1/CSF1R Axis. Curr Treat Options Oncol. 2016 Jan;17(2):10.)

Konkret setzt man bei Patienten mit einer gutartigen loklaisierten Erkrankung eine tatsächlich sehr effektive dauerhafte Systemtherapie ein, über deren Folgen man noch wenig weiß. In der Theorie ist zu erwarten, dass nach Absetzen der Medikation der Tumor wieder beginnd zu wachsen. Enstprechend sollten vorher alle lokalen Maßnahmen, insbesondere die kompetent durchgeführte Tumorentfernung, ausgeschöpft sein. Bei den Patienten, die tatsächlich dann für eine dauerhafte Systemtherapie qualifizieren, ist immer auch zu prüfen, ob nicht eine lokaliserte niedrig dosierte Strahlentherapie nicht das bessere Verfahren wäre. Für jene Fälle, die entsprechend leider so nicht behandelbar sind, ist die Systemtherapie aber eine nach bisheriger Datenlage (wenige Patienten) überlegenswerte Alternative. Zudem scheinen die aktuellen Präparate der Systemtherapie nicht unerhebliche unerwünschte Wirkungen (insbesondere auf die Leber) zu haben.

In den letzten Jahren kam als neuer, besser verträglicher Antikörper Pexidartinib (Turalio) hinzu (Healey JH, Tap WD, Gelhorn HL, Ye X, Speck RM, Palmerini E, Stacchiotti S, Desai J, Wagner AJ, Alcindor T, Ganjoo K, Martín-Broto J, Wang Q, Shuster D, Gelderblom H, van de Sande M. Pexidartinib Provides Modest Pain Relief in Patients With Tenosynovial Giant Cell Tumor: Results From ENLIVEN. Clin Orthop Relat Res. 2023 Jan 1;481(1):107-116).

The double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 study of orally administered PLX3397 in patients with pigmented villonodular synovitis or giant cell tumor of the tendon sheath (ENLIVEN) showed that pexidartinib provides a robust objective tumor response in adults with tenosynovial giant cell tumors (TGCT) not amenable to improvement with surgery. Based on these results, in 2019, pexidartinib received accelerated approval in the United States in this population as a breakthrough therapy under an orphan drug designation. However, the ability of pexidartinib to relieve pain in ENLIVEN was not fully detailed, and the relationship between pain relief and objective tumor response was not described.Methods: The current study included planned primary and exploratory assessments of patient-assessed worst pain at the site of the tumor in the ENLIVEN trial. ENLIVEN was a phase 3 randomized, placebo-controlled clinical trial in which adults with TGCT not amenable to improvement with surgery received pexidartinib or placebo for 24 weeks, after which eligible patients could receive open-label pexidartinib. Of 174 patients assessed for eligibility, 121 were randomized (50% [60] to placebo, 50% [61] to pexidartinib), and 120 were given either placebo or pexidartinib (59 received placebo and 61 received pexidartinib) and were included in an intent-to-treat analysis. Fifty-nine percent (71 of 120) of the overall treated population was female, and 88% (106 of 120) were White. Mean age was 45 ± 13 years. Tumors were mostly in the lower extremities (92% [110 of 120]), most commonly in the knee (61% [73 of 120]) and ankle (18% [21 of 120]). As a secondary outcome, patients scored worst pain at the site of the tumor in the past 24 hours on an 11-point numeric rating scale (NRS). The primary definition of a pain response was a decrease of at least 30% in the weekly mean worst-pain NRS score and increase of less than 30% in narcotic analgesic use between baseline and week 25. Planned exploratory assessments of pain included the frequency of a pain response using alternative thresholds, including a decrease in worst-pain NRS score of 50% or more and a decrease of at least 2 points (minimum clinically important difference [MCID]), the magnitude of pain reduction between baseline and week 25, correlation between worst-pain NRS score and tumor shrinkage by RECIST 1.1 criteria, and the durability of the pain response during the open-label extension. Pain responses during the randomized portion of the trial were compared according to intention-to-treat analysis, with a one-sided threshold of p < 0.025 to reduce the risk of false-positive results. Pain assessment was complete for 59% (35 of 59) of patients in the placebo group and 54% (33 of 61) of patients in the pexidartinib group. Demographic and disease characteristics did not differ between the two treatment groups. Results: A difference in the primary assessment of a pain response was not detected between pexidartinib and placebo (response percentage 31% [19 of 61] [95% CI 21% to 44%] versus 15% [9 of 59] [95% CI 8% to 27%]; one-sided p = 0.03). In the exploratory analyses, pexidartinib provided a modest improvement in pain (response percentage 26% [16 of 61] [95% CI 17% to 38%] versus 10% [6 of 59] [95% CI 5% to 20%]; one-sided p = 0.02 using the 50% threshold and 31% [19 of 61] [95% CI 21% to 44%] versus 14% [8 of 59] [95% CI 7% to 25%]; one-sided p = 0.02 using the MCID threshold). The least-squares mean change in the weekly mean worst-pain NRS score between baseline and week 25 was larger in patients treated with pexidartinib than placebo (-2.5 [95% CI -3.0 to -1.9] versus -0.3 [95% CI -0.9 to 0.3]; p < 0.001), although the mean difference between the two groups (-2.2 [95% CI -3.0 to -1.4]) was just over the MCID. Improvement in the weekly mean worst-pain NRS score correlated with the reduction in tumor size (r = 0.44; p < 0.001) and tumor volume score (r = 0.61; p < 0.001). For patients in the open-label extension, the change in the worst-pain NRS score from baseline was similar to the change at the end of the randomized portion and just above the MCID (mean -2.7 ± 2.2 after 25 weeks and -3.3 ± 1.7 after 50 weeks of receiving pexidartinib).

Conclusion: Based on the current study, a modest reduction in pain, just larger than the MCID, may be an added benefit of pexidartinib in these patients, although the findings are insufficient to justify the routine use of pexidartinib for pain relief. 

Verlauf und Prognose

Isolierte noduläre Formen zeigen eine exzellente Prognose mit Rezidiven nur im Einzelfall, vor allem bei sehr ausgedehnten Befunden. Bei der wesentlich häufigeren diffusen Verlaufsform sind in Abhängigkeit zur Vollständigkeit der Synovialektomie Rezidive in bis zu 50% der Fälle möglich; typische Rezidivquoten auch größerer Kliniken liegen bei zirka 20%. Durch adjuvante Verfahren lassen sich diese auf unter 10% reduzieren. Wichtig ist dabei die engmaschige Nachsorge durch eine MRT, die wir im 1. Jahr 3-monatlich, dann 6-monatlich und ab dem 3. bis zum 5. Jahr jährlich empfehlen.